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生物硫醇荧光探针的构建及生物成像研究

陈逢灶  
【摘要】:生物硫醇,如谷胱甘肽、半胱氨酸和同型半胱氨酸是生命体系中重要的组成部分,它们在许多蛋白质合成、细胞抗氧化作用、氧化还原、二氧化碳固定等诸多生命活动中起着至关重要的作用,非正常生理水平的硫醇含量与许多重大疾病息息相关。生物体内源性硫化氢和多硫化氢作为信号传递分子,对心血管舒张、神经递质传导等一系列生理活动起着积极的作用。因此,对于这些生物硫醇的检测非常重要。荧光探针具有灵敏度高、结构可控、易合成、成本低、高通量等优点,在生物和医学上的研究应用非常广泛。由于这些生物硫醇具有相似的化学结构和反应活性,对其区分检测存在较大的困难。虽然目前已有一些生物硫醇类小分子荧光探针被报道,但其中许多探针仍存在较大的局限性,如灵敏度低、选择性较差、响应速度慢等。另一方面,关于分析检测同型半胱氨酸、谷胱甘肽和多硫化氢的荧光探针的报道较少,迫切需要展开更深入的研究探讨。由于内源性生物硫醇间存在相互转化、制约平衡关系,对其动态监测面临巨大挑战,因此开发多功能荧光探针以实现对多目标硫醇的同时检测对于更深入理解这些硫醇的动态分布和转化规律具有极重要的科学价值和实际意义。基于此,本论文立足于有机、分析及生物科学的交叉,以小分子荧光探针的结构创新为切入点,以解决目前生物硫醇类荧光探针存在的一些瓶颈问题为主要目的,设计合成了一系列生物硫醇荧光探针。围绕这个目的,本论文展开的工作大体可分为五部分,具体内容如下:(1)本章基于重原子效应和分子内电荷转移策略,设计、合成了一种苯并噻唑结构的分析检测同型半胱氨酸的增强型荧光探针。在PBS缓冲溶液中,该探针可于10 min内快速区分检测同型半胱氨酸,检测限低至0.16 μM,探针具备较高选择性和抗干扰能力,且成功应用于Hela细胞中内源性和外源性同型半胱氨酸的荧光成像研究。(2)为了进一步完善目前检测谷胱甘肽的荧光探针所存在的不足,本章基于蒽醌结构开发了一种新型的检测谷胱甘肽的“off-on”荧光探针,探针在PBS缓冲溶液中实现了对谷胱甘肽的高特异性、高灵敏度的分析检测,检测限低达89 nM。本章重点探讨了该探针对谷胱甘肽的特异性荧光响应机制,该响应机制完全不同于传统硝基苯并噻二唑类荧光团对生物硫醇的作用机理,建立了人乳腺癌细胞中内源性及外源性谷胱甘肽高灵敏、高选择性生物成像检测的新方法。(3)针对对多目标硫醇同时检测存在的一些瓶颈问题,本章基于吲哚结构设计、合成了一种新型的多功能荧光探针,在温和的条件下探针可实现对半胱氨酸/同型半胱氨酸和硫化氢的同时检测,其检测限也分别达到0.18 μM和0.15 μM,响应时间分别为10 min和12 min。另外,探针成功应用于人乳腺癌细胞中内源性及外源性半胱氨酸的荧光成像。(4)在上个工作的基础上,本章引入具有更高荧光量子效率的香豆素染料作为探针的发光团,设计、合成了另一种具有三反应位点的多功能荧光探针,在不同测试体系中实现对硫化氢和谷胱甘肽的高选择性同时检测。探针的响应硫醇的过程均在10 min内完成,检测限分别达75 nM和280 nM。另外,该探针成功应用于人乳腺癌细胞中谷胱甘肽和硫化氢的荧光成像研究。(5)近红外荧光具有穿透性强、背景低等优点,因此近红外荧光探针特别适合于生物样品分析检测。基于光诱导电子转移策略,本章以尼罗红染料作为发光团,设计、合成了一种新型的近红外荧光探针,在PBS缓冲溶液中实现对多硫化氢的灵敏检测,探针响应时间只需5 min,检测限低至3.9 nM。另外,该探针成功应用于人乳腺癌细胞中内源性及外源性多硫化氢的高选择性荧光成像研究。


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3 本报记者 王海滨 通讯员 张瑶 周君彦;阴彩霞:在细胞里玩转“小分子”[N];科技日报;2017年
4 通讯员 姚燕燕 记者 胡德荣;我国学者开发独特荧光探针[N];健康报;2011年
5 衣晓峰 金鸥 记者 吴天飞;荧光探针可超早期发现“癌魔”[N];哈尔滨日报;2009年
6 记者 胡晓军 杨力勇 通讯员 刘永胜;渐冻人症有望实现早期诊疗[N];健康报;2015年
7 江其勤;多组分显微荧光探针分析技术成功应用[N];中国石化报;2007年
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11 记者 马爱平 通讯员 雷鸣 周圆;新型探针材料可快速检测贫血症[N];科技日报;2016年
12 王令仪;“向科学进军”影响他一生[N];联合时报;2007年
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