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钌多吡啶配合物与DNA/RNA的键合机理及其抗肿瘤活性研究

陈雪姣  
【摘要】: DNA是染色体的主要成分,是储存、复制和传递遗传信息的物质基础,其双链结构对于维持遗传物质的稳定性和复制的准确性极为重要,并与某些病变有关;RNA同样是生物体重要的组成物质,它参与蛋白质的生物合成,在基因调控过程中起着很重要的作用,并与一些疾病的诊断与治疗有关。 由于钌(Ⅱ)多吡啶配合物具有丰富的光化学、光物理以及氧化还原等特性,近年来,钌(Ⅱ)多吡啶配合物与DNA/RNA相互作用的研究引起了人们的广泛关注。这些配合物与DNA/RNA相互作用机理的研究有望筛选出在临床医学中与基因和病毒有关的“诊断试剂和化学治疗药物”。全文分为五章: 第一章,介绍了钌(Ⅱ)多吡啶配合物与DNA/RNA相互作用的理论基础、研究现状、方法及本文的选题意义。 第二章,合成和表征了新的带羰基的插入配体PTBM及钌(Ⅱ)多吡啶配合物[Ru(phen)2PTBM]2+(phen=1,10-邻菲咯琳)(1)和[Ru(bpy)2PTBM]2+(bpy=2,2-联吡啶)(2),运用光谱、粘度及凝胶电泳的方法研究了其与DNA的相互作用。这两个配合物与DNA相互作用的研究表明,两配合物以插入方式与DNA相互作用,且前者比后者的插入作用强;两种配合物均与DNA发生立体选择性结合。结果表明,辅助配体和羰基官能团对其键合模式及配合物对DNA的断裂效果影响很大。 第三章,合成和表征了新的带杂原子硫的插入配体BTCP及钌(Ⅱ)多吡啶配合物[Ru(bpy)2(BTCP)]2+(1),[Ru(phen)2(BTCP)]2+(2)和[Ru(dmb)2(BTCP)]2+(3)(dmb=4,4'-甲基,2,2’-联吡啶),并运用光谱、粘度、热变性等方法研究了其与DNA的相互作用。研究表明,配合物均以插入方式与DNA相互作用,且三种配合物与DNA结合时存在明显的立体选择性;DNA的热变性实验表明:该过程是一个焓驱动过程,且包含熵的补偿关系;在光照条件下,三种配合物均能有效地对DNA进行切割。 第四章,合成和表征了新的带柔性链的插入配体stcp和ptcp及钌(Ⅱ)多吡啶配合物[Ru(phen)2(stcp)]2+(1),[Ru(phen)2(ptcp)]2+(2),[Ru(4,7-dmp)2(stcp)]2+(3), [Ru(4.7-dmp)2(ptcp)]2+(4)和[Ru(bpy)2(stcp)]2+(5)(4,7-dmp=4,7-二甲基-1,10-邻菲咯啉),并运用光谱、粘度、循环伏安等方法研究了其与DNA/tRNA(1 and 5)的相互作用。研究表明,1和5与tRNA的作用类似于它们与DNA的插入模式,它们可以插入到tRNA局部形成的双链中;含双键stcp的配合物因能形成较大的共轭体系,能以插入的方式与DNA/RNA结合,而单键的ptcp却以静电的方式与DNA键合;核酸结构、配合物结构的不同对键合模式有影响,而且结构上的微小差异可以导致性质方面的显著差异。 第五章,利用MTT体对所合成的钌配合物进行了初步的体外抗肿瘤活性研究。实验结果表明,配合物对肝癌细胞(HepG2)和白血病细胞(HL-60)均呈现了不同特点和强度的抗癌活性。为了更清楚的观察配合物对细胞的抑制作用,进行了姬姆萨染色实验,观察到了明显的细胞凋亡。进一步关于作用机理的研究有助于我们开发出新的高效的抗癌药物。


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