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含氮杂环取代卟啉的合成、表征及其生物活性研究

李和平  
【摘要】: 本文以合成和筛选新的抗癌药物为目的,设计并合成了三类含氮杂环取代卟啉目标分子,采用噻唑蓝(MTT)比色法测试了部分化合物的体外抗癌活性,并利用光谱方法考察了含氮杂环取代卟啉与牛血清白蛋白(BSA)和小牛胸腺DNA的相互作用。具体内容包括以下几个部分: (一)含氮杂环取代卟啉的合成研究 设计并合成了8种卟啉化合物,分别为meso-5,10,15,20-四(4-氨基苯基)卟啉(TAPPH(2),1),meso-5,10,15,20-四(N-吡咯烷基苯基)卟啉(TBPPH(2),2),meso-5,10,15,20-四[4-(4’乙基哌嗪基)苯基]卟啉(TEPPH(2),3),meso-5,10,15,20-四[4-(4’-丁基哌嗪基)苯基]卟啉(TUPPH(2),4),meso-5,10,15,20-四[4-(4’-庚基哌嗪基)苯基1Dr、啉(THPPH2,5),5,10,15-三苯基-20-[4-(4’-乙基哌嗪基)苯基]卟啉(MEPPH(2),6),5,10,15-三苯基-20-[4-(4’-丁基哌嗪基)苯基]卟啉(MUPPH(2),7)和N,N’-二(meso-5,10,15,20-四苯基卟啉基)哌嗪(DiPPH(2),8)。其中,除用于对比的TAPPH(2)以外,其余7种含氮杂环取代卟啉为新化合物;合成过程中的中间体包括6种取代芳胺和6种取代芳醛,其中N,N’-二(4-甲酰基苯基)哌嗪(20)为新化合物。这些化合物的结构均经:HNMR、MS、IR和UV/Vis证明,本部分主要有如下内容: 1)卟啉合成方法的研究 我们通过对Adler法的合成条件进行改进,即在反应体系中加入还原剂Vc,由4-氨基苯甲醛直接合成了对酸敏感的TAPPH(2)(1),提高了总收率,拓宽了Adler法的适用范围。采用Adler法合成了对称的含氮杂环取代卟啉及不对称的含氮杂环取代卟啉化合物;采用Lindsey法合成了哌嗪桥二聚卟啉。 2)中间体的合成研究 利用亲核取代或缩合脱水反应成功合成了N-苯基吡咯烷,N,N’-二苯基哌嗪和N-烷基-N’-苯基哌嗪;利用Vilsmeier试剂,对这些含氮杂环取代苯有效的进行了甲酰化,得到了对应的芳醛。 摘要 (二)古氮杂环取代叶时抗癌活性研究 为了探讨所合成化合物的生物活性,我们采用噬哇蓝(MTT)比色法以 5fU 和顺铂作为阳性对照组,测定了 TAPPHZ(1)、TEPPHZ(3)、DIPPHZ(8)和 N- 乙基-N”-苯基咙嗓(13)等化合物对肝癌细胞(BEL-7404)、胃癌细胞(MCG)及 鼻咽癌细胞(HNEI)的体外抗癌活性(细胞死亡率)。实验结果表明,TAPPHZ、 TEPPHZ、DIPPHZ及N-乙基-N”-苯基赈嗓等均具有抗癌活性;含氮杂环叶晰 TEPPH。和DIPPH。的活性均大于TAPPH。和N-乙基-N”-苯基响嗓,其中,TEPPH。 的活性比5fU和顺铂还大。 (三)合氨杂环取代叶啡与生物活住大分子相互作用研究 为了探讨所合成的含氮杂环叶咐的生物活性的本质,我们研究了它们与牛血 清白蛋白(BSA)和小牛胸腺DNA的相互作用,为进一步研究其具有生物活性 的原因提供一些有用的信息。 1.含氖杂环取代叶瞅与牛血滴白蛋白(BSA)的相互作用 含氮杂环取代叶琳与BSA的作用研究表明:含氮杂环取代D+琳主要通过疏水 作用力进人SSA疏水性腔内部,与85A形成稳定配合物:叶琳取代基空间位阻 越大,BSA分子与叶咐分子之间的结合常数就越小,其结合距离r就越大。但BSA 对叶琳分子的最大结合数不受取代基的影响,都约为1。 2.TEPPBz与小牛胸@DNA的相互作用 TEPPH。与小牛胸腺DNA的相互作用研究表明,TEPPHZ在水溶液中能聚集, 这种聚集作用有利于其与DNA的相互作用,TEPPH。以其叶吩核嵌人到DNA分 于碱基对平面之间形成稳定配合物,每一分子的DNA可结合约84分于TEPPHZ。


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