含杂原子功能基的新型核苷磷脂（酯）缀合物的合成方法与活性研究

【摘要】：核苷及其类似物在临床上广泛用作抗肿瘤和抗病毒药物，但它们也存在一些主要问题，如：骨髓毒性、细胞激酶的不良底物，为了提高其疗效，降低其毒性，对其进行结构修饰一直是研究的热点；磷脂具有广泛的生理活性，大量的磷脂类似物已被合成并证明具有良好的抗癌活性，作为药物的有效载体，磷脂则对肿瘤组织具有一定的靶向作用；许多有机硒、有机硫化合物表现出良好的抗肿瘤活性。 为此，我们设计了一系列含杂原子功能基的新型替加氟磷脂(酯)缀合物，以期得到一种高效、低毒的癌症化疗剂，目前核苷磷脂(酯)缀合物中功能基的引入存在合成路线长、产率低等不足，我们通过对1，3，2-二氧磷杂环戊烷及环甘油磷脂缀合物的开环成功实现了功能基的引入。 首先以便宜易得的邻苯二甲酰亚胺乙醇为起始原料，合成了2-邻苯二甲酰亚胺基乙基-2-硫-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(1)、2-邻苯二甲酰亚胺基乙基-4-十六烷氧亚甲基-2-硫-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(9)，并以之为模型化合物，就杂原子功能基的亲核开环反应的选择性、反应条件等进行了初步探讨。 室温条件下，叠氮化钠在丙酮／水混合溶剂中，二苯二硒酚／硼氢化钠在无水乙醇中均能顺利和化合物(1)反应分别得到O-2-邻苯二甲酰亚胺基乙基-O-2-叠氮乙基硫代磷酸酯(3)、O-2-邻苯二甲酰亚胺基乙基-O-2-苯硒基乙基硫代磷酸酯(5)。同样是在室温条件，对甲苯硫酚／氢氧化钾在异丙醇／水混合溶剂中也能顺利实现对化合物(9)的选择性开环得sn-1-十六烷氧基-3-对甲苯硫基-2-硫代磷脂酰邻苯二甲酰亚胺乙醇(11)。 上述实验结果说明亲核能力强的软碱能够实现对1，3，2-二氧磷杂环戊烷结构单元的选择性开环，同时该类反应具有条件温和、产率高、易分离提纯等优点。 在上述模板反应的基础上，利用苯硒负离子分别对2-(N~3-替加氟)乙基-2-硫-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(6)、2-(N~3-替加氟)乙基-4-十六烷氧亚甲基-2-硫-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(12)进行亲核开环成功地合成了O-2-(N~3-替加氟)乙基-O-2-苯硒基乙基硫代磷酸酯(8)和sn-1-十六烷氧基-3-苯硒基-2-硫代磷脂酰羟乙基替加氟(14)。对甲苯硫负离子和化合物(12)反应则得到了sn-1-十六烷氧基-3-对甲苯硫基-2-硫代磷脂酰羟乙基替加氟(13)。 所得目标分子(8)、(13)、(14)结构新颖，理化性质较相应的替加氟硫代环甘油磷脂(酯)缀合物有了很大的改善，既具有亲水性又具有亲脂性，可望具有高的生物利用率。 利用MTT比色法对化合物(8)、(13)、(14)进行体外细胞毒性试验，结果表明(8) 含杂原子功能基的新型核昔磷脂俨旨)缀合物的合成方法与活性研究 对膀胧癌细胞T-24的恶性增殖有很好的抑制效果;(14)对胃癌细胞BGC一823、膀肤 癌细胞T-24生长的抑制作用均好于替加氟，ID”分别为4.oug/mL、llug/mL，但对 正常肝上皮细胞L02的毒性也大于替加氟。