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基于纳米材料的肿瘤活体荧光成像以及光动力学治疗研究

伍旭  
【摘要】: 癌症是二十一世纪威胁人类健康的第二大类疾病,实现癌症的早期诊断和有效治疗一直是癌症医学研究和临床诊断的焦点问题。近年来,通过对纳米材料的表面进行生物分子修饰或利用纳米材料对药物和生物分子进行包裹所形成的具有特定功能化的纳米材料在癌症的成像诊断和治疗中得到了广泛的应用,尤其是发展生物相容性好、靶向性好、光学特性优良、治疗效果好的功能化纳米材料对肿瘤进行成像诊断和治疗具有非常重要的意义。本论文瞄准发展功能化纳米材料对肿瘤进行成像诊断和治疗这一前沿研究方向,开展了新型近红外荧光纳米材料的制备研究,并利用制备的近红外荧光纳米材料实现对肿瘤的活体荧光成像和光动力学治疗。主要包括以下三个方面的工作: 一、磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒制备及其活体荧光成像研究 通过采用磷酸硅烷化试剂与正硅酸乙酯同步水解的方法制备了以亚甲基蓝为内核材料的磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒,分别考察了该纳米颗粒在水、PBS和小鼠血清中的荧光稳定性和泄漏情况。在此基础上,探讨了该磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒用于活体荧光成像的可行性以及在老鼠体内的分布与代谢情况。结果表明通过磷酸硅烷化试剂与正硅酸乙酯同步水解制备的磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒,其包裹的亚甲基蓝染料不容易泄漏,并且在三种环境中均具有较好的荧光稳定性。活体荧光成像结果表明经皮下注射不同浓度的该纳米颗粒后,高浓度的纳米颗粒(44mg/ml)注射部位荧光强度很高,而低浓度的纳米颗粒(4.4mg/ml)注射部位也具有可检测到的荧光。而从尾静脉注射后,磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒在裸鼠全身发射出很强的近红外荧光,且大部分的磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒分布在内皮网状组织内如肝脏,脾等,并能通过泌尿系统从体内排泄出来。因此,该纳米颗粒是一种极具发展前途的可用于活体荧光成像的荧光纳米探针。 二、基于蛋白质合成的金纳米簇用于活体肿瘤被动靶向成像研究 以牛血清白蛋白(BSA)为稳定剂和还原剂,通过在碱性条件下BSA对氯金酸的还原制备了金纳米簇,研究了该金纳米簇的荧光性质,生物相容性和用于活体荧光成像的可行性。在此基础上,以Hela和MDA-MB-45移植瘤为模型,考察了金纳米簇在肿瘤组织被动靶向荧光成像中的应用。结果表明通过该方法合成的金纳米簇与Cy3、罗丹明等染料相比,具有很好的荧光稳定性,在连续光照10min后,其荧光强度还有原始值的80%。且注射了金纳米簇的老鼠在四周内体重无明显变化。活体荧光成像的结果表明该金纳米簇经皮下,肌肉和尾静脉三种方式注射后,金纳米簇均能发射出很强的近红外荧光,且发射出的近红外荧光能很好地与背景荧光进行光谱分离,因此该金纳米簇可有效地应用于活体荧光成像。由于肿瘤的EPR效应,利用Hela和MDA-MB-45移植瘤为模型,经尾静脉注射该金纳米簇后通过活体和离体荧光成像表明该金纳米簇具有很好的肿瘤靶向性,且肿瘤对背景的信噪比在注射6小时后大约为15。因此,可利用该金纳米簇作为荧光造影剂对肿瘤进行有效地荧光成像检测。 三、基于磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒的肿瘤光动力学治疗研究 亚甲基蓝在近红外光的激发下既能产生近红外荧光又能产生有强氧化性的单线态氧从而进行光动力学治疗。因此,本章在第一章的基础上进一步开展了磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒用于肿瘤的光动力学治疗的研究。首先通过以DPBF为单线态氧探针的方法测定了磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒的单线态氧产率以及考察了二氧化硅纳米颗粒外壳对亚甲基蓝的酶还原保护作用,在此基础上,通过优化纳米颗粒浓度和光照时间后,考察了磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒用于Hela细胞的光动力学治疗效果,并进一步考察了该纳米颗粒对活体肿瘤组织的活体荧光成像和光动力学治疗效果。结果表明,磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒的单线态氧产率为0.049,二氧化硅外壳对亚甲基蓝具有很好的酶还原保护作用。在颗粒浓度为1mg/ml,光照时间为45min时,磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒对Hela细胞的杀伤达到90%以上。活体结果表明只有在磷酸化亚甲基蓝二氧化硅纳米颗粒和光照同时存在的条件下才能对肿瘤组织进行有效杀伤。


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