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小鼠条件性心脏特异过氧化物酶体增殖物激活型受体γ敲除导致心功能降低和心肌肥厚的研究

罗金文  
【摘要】:目的:过氧化物酶体增殖物激活型受体(Peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)是核受体超家族成员之一,存在3种亚型:PPARα、PPARδ和PPARy,分别调控与脂质代谢和糖代谢相关的某些蛋白质的转录。现在已经证明PPARa和PPARδ通过不同的方式调控许多涉及脂质代谢和糖代谢的基因表达,但是PPARy调控心脏中脂质和糖代谢的机制仍不十分清楚。本实验即研究小鼠心脏条件性敲除PPARy对心脏能量代谢和心功能的影响。 方法:将MCM转基因小鼠系和floxed-PPARy转基因小鼠系进行杂交,成功构建它莫西芬诱导的PPARy心脏条件性敲除(MPG)小鼠系。以MCM小鼠为对照组,MPG小鼠为实验组,腹腔注射它莫西芬5天,通过实时定量PCR和western-blot检测CD36,H-FABP, FATP1, CPT-I, CPT-II基因mRNA和蛋白质水平的改变,心脏脂质含量分析,超声心动图检测心脏结构和心功能及离体工作心检测心脏代谢和心脏功能变化,心脏组织切片观察心肌细胞结构改变。 结果:通过实时定量PCR检测TMCM对照组和TMPG实验组小鼠左室心肌标本,发现实验组SOD1和SOD2在转录水平的表达分别下降67%和23%。CD36, H-FABP, CPT-I转录水平的表达分别下降65%,30%和50%。Western-blot检测TMCM对照组和TMPG实验组小鼠左室心肌标本发现CD36, H-FABP, CPT-II蛋白含量也相应的下降。TMPG实验组比TMCM对照组的左室心肌总磷脂和总甘油三酯含量分别下降7%和50%。超声心动图检测发现成年小鼠心肌特异性PPARy敲除2周后可导致轻微的心肌肥大,PPARy敲除3个月后,心肌肥厚程度加重。离体工作心结果显示,PPARy心脏条件性敲除后心脏脂质代谢下降,葡萄糖代谢无变化,心功能降低。 结论:诱导PPARγ在成年心脏中缺失导致SOD1和SOD2的表达下降,过氧化物酶清除氧自由基能力下降;调控脂质代谢的关键蛋白表达减少,从而引起心脏脂质含量降低,心肌对脂肪酸摄取和氧化的能力降低,最终致使心功能降低和轻度心脏肥厚。因此,PPARγ是在调控脂肪酸摄取和氧化,产生内源性抗氧化物,调节心脏能量代谢和维持心脏功能等方面,起着非常重要作用的转录调控因子。


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