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PDGF-D在乳腺癌进展、转移及化疗药物运输中的作用和机制研究

刘洁琼  
【摘要】:第一章PDGF-D在乳腺癌组织中的表达研究及过表达PDGF-D乳腺癌细胞株的建立 目的: 检测乳腺癌组织及各种乳腺癌细胞株中PDGF-D(血小板源生长因子-D)的表达情况及建立过表达PDGF-D的乳腺癌细胞株。 方法: 应用免疫组织化学染色方法检测乳腺良恶性肿瘤组织阵列切片中的PDGF-D表达水平;运用RT-PCR方法检测各种人类乳腺癌细胞株中PDGF-D和PDGFRβ的mRNA表达情况;体外克隆出人全长PDGF-D cDNA并转染至人乳腺癌细胞株MDA-MB-231中,应用RT-PCR和蛋白质印迹确定其稳定过表达。 结果: PDGF-D在正常乳腺组织及良性乳腺肿瘤中不表达或低表达,在乳腺癌组织中高表达。单因素相关性分析表明PDGF-D与孕激素受体及HER-2表达正相关(P0.01)。RT-PCR结果显示MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT474四种人类乳腺癌细胞株中均表达PDGF-D和PDGFRP。RT-PCR及蛋白质印迹确定了克隆的PDGF-D在MDA-MB-231细胞中的稳定过表达,并证实过表达PDGF-D能激活PDGFRP信号通路系统。 结论: PDGF-D在乳腺癌组织和细胞株中高表达;在乳腺癌MDA-MB-231细胞株中过表达PDGF-D能激活其PDGFRβ使其发挥生物学功能。 第二章PDGF-D对乳腺癌生长和转移的作用及其机制研究 目的: 确定PDGF-D在乳腺癌生长和转移中的作用及其作用机制。 方法: 建立过表达PDGF-D及下调表达PDGF-D乳腺癌动物模型,应用活体荧光成像仪追踪肿瘤生长及淋巴结转移情况;应用PDGF受体阻断剂格列卫处理231和231-PDGFD带瘤裸鼠而确定两种肿瘤的生长抑制情况。利用免疫荧光染色检测肿瘤细胞增生和凋亡和肿瘤组织CXCR4表达情况,运用蛋白质印迹检测肿瘤的MAPK和Akt信号通路的活化情况。利用CXCR4阻断剂研究PDGF-D作用机制。 结果: 过表达PDGF-D促进乳腺癌生长和淋巴结转移,而下调PDGF-D抑制乳腺癌生长及淋巴结转移;药物阻断PDGF-D能明显抑制231-PDGFD肿瘤生长,但对231肿瘤生长无影响。PDGF-D通过MAPK和Akt通路而促进肿瘤细胞增生及抑制细胞凋亡,PDGF-D通过激活SDF-1α/CXCR4趋化因子通路而促进淋巴结转移。 结论: PDGF-D能促进乳腺癌生长和淋巴结转移,其机制可能是激活MAPK和Akt通路促进癌细胞增生和抑制细胞凋亡,及活化SDF-1α/CXCR4趋化因子通路。 第三章PDGF-D对化疗药物运输的影响及其机制 目的: 确定PDGF-D在乳腺癌裸鼠模型中对化疗药物运输的影响。 方法: 运用免疫荧光双染检测肿瘤血管的血管旁细胞覆盖率;建立乳腺癌肿瘤窗口模型,从而应用多光子激光扫描显微镜分析肿瘤血管的形态及直径。应用荧光阿霉素及FITC标记的凝集素研究阿霉素在肿瘤中的运输情况及化疗效果。 结果: 231-PDGFD肿瘤的血管旁细胞覆盖率明显高于231肿瘤,多光子激光扫描显微血管图像显示231肿瘤血管形态是典型的不正常增粗及曲折的血管,而231-PDGFD肿瘤的血管直径减小,形态趋向正常血管。阿霉素渗透实验显示其在231-PDGFD肿瘤中的血管渗透性更强。且阿霉素能更有效地抑制231-PDGFD肿瘤生长及淋巴结转移。 结论: PDGF-D能使裸鼠原位乳腺癌动物模型的肿瘤血管正常化,并有效促进化疗药物在肿瘤中的运输及疗效。


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