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西洛他唑影响大鼠肾下型腹主动脉瘤发生和进展的实验研究

张祁  
【摘要】:研究背景 腹主动脉瘤是一种常见的危害人类健康的大血管疾病,好发于65岁以上的男性人群。因腹主动脉瘤导致的死亡约占发达国家总死亡人数的2%,居人群死亡原因的第10位。腹主动脉瘤的治疗目前仍以手术为主。开腹修复术和腔内修复术虽成功挽救了大量生命,但仍存在开腹手术死亡率高达2.7-5.5%,腔内介入术费用昂贵且5年返修率高达20%等诸多不足。尤其对于直径5.5cm的小腹主动脉瘤,是否进行早期手术干预尚存在争论,目前没有较好的治疗方法。因此,寻找无创的且能有效预防或延缓腹主动脉瘤病情的方法刻不容缓。 选择性磷酸二酯酶3抑制剂西洛他唑因具有显著的抗血小板和扩血管作用被广泛用于动脉硬化闭塞性疾病和预防心梗脑梗等。近年来研究发现西洛他唑还具备抗血管炎症、抑制蛋白水解酶异常表达和活化、减少氧化应激、保护血管内皮等多种血管保护作用。而血管炎症、基质破坏、氧化应激等恰是腹主动脉瘤发生发展的主要机制。本项目以大鼠腹主动脉瘤模型为研究对象,检验西洛他唑对大鼠腹主动脉瘤发生和进展的作用并初步探讨其影响机制,为人腹主动脉瘤的药物治疗开辟新的思路。全文分为三部分: 第一章大鼠肾下型腹主动脉瘤模型构建的研究 目的采用改进的方法建立成功率高、血流动力学和病理学特征符合人腹主动脉瘤的大鼠肾下型腹主动脉瘤模型。 方法将30只SD大鼠随机分为3组:假手术组(10只)、生理盐水灌注组(10只)、弹力蛋白灌注组(10只),分别进行腹主动脉不灌注、生理盐水灌注、弹力蛋白酶灌注。术中在插管位置选择、灌注前检测密封性、灌注后冲洗灌注部位及修补插管口等方面对传统的建模方法进行了改进。于术前、术后7天、术后14天通过彩色超声诊断仪测量腹主动脉尺寸以检验腹主动脉腔内弹力蛋白灌注法能否建成腹主动脉瘤疾病模型。术后14天收集腹主动脉组织和血清标本,对与基质破坏、血管炎症等相关的弹力纤维、MMP-9蛋白表达、组织和血循环IL-6水平等进行检测。 结果术后14天弹力蛋白灌注组大鼠死亡率仅10%,其腹主动脉横截面积大于假手术组和生理盐水灌注组(P0.001),约为其自身术前横截面积的5倍。弹力蛋白灌注组弹力纤维出现明显破坏,含量大量减少,动脉组织有明显的炎症细胞浸润,MMP-9蛋白表达、组织和血循环IL-6水平均明显升高,与其他两组相比有显著差异(P0.05)。 结论 (1)通过选择左侧髂总动脉插灌注管、灌注前检测密封性、灌注后冲洗灌注部位及修补髂总动脉破口等一系列方法上的改进可以降低弹力蛋白酶加压灌注建模中大鼠的死亡率并使大鼠模型在血流动力学上更好地模拟人腹主动脉瘤。 (2)弹力蛋白酶灌注建立的大鼠肾下型腹主动脉瘤模型可以模拟人腹主动脉瘤基质破坏和透璧性炎症的特点。 第二章西洛他唑影响大鼠肾下型腹主动脉瘤发生的实验研究 目的检验西洛他唑对大鼠肾下型腹主动脉瘤发生的作用并初步探讨其影响机制。 方法将48只SD大鼠随机分为3组:假手术组(16只,腹主动脉不灌注弹力蛋白酶)、生理盐水治疗组(16只,灌注弹力蛋白酶)、西洛他唑治疗组(16只,灌注弹力蛋白酶),于术前1天开始每天分别给予生理盐水灌胃、生理盐水灌胃、西洛他唑(100mgkg-1d-1)灌胃,并在术前、术后7天、术后14天通过彩色超声诊断仪测量腹主动脉尺寸以检验西洛他唑对大鼠肾下型腹主动脉瘤发生的影响。术后14天收集腹主动脉组织和血清标本,检测与基质破坏、血管炎症、氧化应激等相关的动脉瘤组织弹力纤维、MMP-2,9的mRNA、蛋白表达及活性、NF-κB的活性、NADPH氧化酶活性和其产物ROS的水平、血循环IL-6水平。 结果术后14天西洛他唑治疗组大鼠腹主动脉横截面积相对于假手术组有扩大(P0.001),但其扩大幅度受到抑制,明显低于生理盐水治疗组(P0.001),约为生理盐水治疗组的2/3。西洛他唑治疗组弹力纤维破坏不如生理盐水治疗组明显,且MMP-2,9的mRNA、蛋白表达及活性、NF-κB的活性、NADPH氧化酶活性和其产物ROS的水平、血循环IL-6水平等升高的幅度均较生理盐水治疗组低(P0.05)。 结论 (1)西洛他唑可以抑制弹力蛋白酶灌注法诱导的大鼠肾下型腹主动脉瘤的发生。 (2)弹力蛋白酶灌注法建立的大鼠腹主动脉瘤组织中NF-κB的活性、NADPH氧化酶的活性、MMP-2,9的表达及活性、ROS水平均是上调的,可模拟人腹主动脉瘤组织的病理特点。 (3)西洛他唑可能通过抑制NF-κB活性、下调MMP-2,9的表达及活性、IL-6的水平以减少腹主动脉炎症和保护弹力纤维,通过降低NADPH氧化酶活性及其产物ROS的水平以减少腹主动脉的氧化压力等机制发挥其抑制大鼠肾下型腹主动脉瘤发生的作用。 第三章西洛他唑影响大鼠肾下型腹主动脉瘤进展的实验研究 目的检验西洛他唑对大鼠肾下型腹主动脉瘤进展的作用并初步探讨其影响机制。 方法将24只SD大鼠随机分为2组:生理盐水治疗组(12只,灌注弹力蛋白酶)、西洛他唑治疗组(12只,灌注弹力蛋白酶),于术后1周开始每天分别给予生理盐水灌胃和西洛他唑(100mgkg-1d-1)灌胃,并在术前、术后1、2、3、4、5周通过彩色超声诊断仪测量腹主动脉的尺寸以检验西洛他唑对大鼠肾下型腹主动脉瘤进展的影响。术后5周收集腹主动脉组织和血标本,检测动脉瘤组织弹力纤维、MMP-9的mRNA、蛋白表达、NF-κB的活性、NADPH氧化酶活性和其产物ROS的水平、血循环IL-6水平。 结果术后2周西洛他唑治疗组大鼠腹主动脉横截面积即开始明显低于生理盐水治疗组(P0.001),以后两组差距逐渐增大,术后5周时西洛他唑治疗组横截面积约为生理盐水治疗组的2/3。西洛他唑治疗组弹力纤维保有量明显高于生理盐水治疗组,而MMP-9的mRNA、蛋白表达、NF-κB的活性、NADPH氧化酶活性和其产物ROS的水平、血循环IL-6水平等均明显低于生理盐水治疗组(P0.05)。 结论 (1)西洛他唑可以抑制大鼠肾下型腹主动脉瘤的进展。 (2)西洛他唑抑制大鼠腹主动脉瘤进展的机制与其抑制腹主动脉瘤发生的机制类似,即通过抑制炎症反应、基质破坏和减少腹主动脉氧化压力等发挥其保护作用。


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