精神分裂症患者的脑白质异常与ZNF804A基因rs1344706多态性的关联研究

【摘要】：研究目的 ZNF804A是受全基因组关联分析研究有力支持的精神分裂症易感基因。功能磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)提示其多态性位点rs1344706影响人类的脑功能连接,动物实验和生物信息分析研究提示此基因与脑白质环路发育相关。而脑白质异常是精神分裂症重要的病理改变。因此,我们推测,ZNF804A可能通过影响脑白质而增加精神分裂症的发病风险,并将分析ZNF804A rs1344706多态性对精神分裂症患者和健康对照者脑白质密度和完整性的不同影响,以探讨ZNF804A在精神分裂症发病中的可能神经机制。 研究方法 (1)对80例精神分裂症患者和69名健康对照者以直接测序法测得其ZNF804A rs1344706多态性,据此将两组分别分为两个亚组：危险等位基因(T)携带者(GT和TT)和非危险等位基因携带者(GG)；以磁共振成像(MRI)系统得到全脑三维高分辨率结构像。以基于体素的形态测量法(voxel-based morphometry, VBM)对结构MRI图像进行预处理,得到每一个体的脑白质密度(density)。采用双因素(诊断和基因分型两个因素,每个因素两个水平)方差分析rs1344706多态性与精神分裂症患者和健康对照者的脑白质密度的关系。 (2)对100例精神分裂症患者和69位健康对照者以直接测序法测得其ZNF804A rs1344706多态性,据此将两组分别分为两个亚组：危险等位基因(T)携带者(GT和TT)和非危险等位基因携带者(GG)；以1.5T磁共振成像(MRI)系统得到全脑白质磁共振弥散张量成像(magnetic resonance diffusion tensor imaging, MR-DTI)图像。以基于纤维束的空间统计方法(tract-based spatial statistics, TBSS),建立FA骨架,得出分数各向异性(fractional anisotropy, FA)、平均弥散参数(mean diffusivity, MD)、轴向弥散参数(axial diffusivity,以L1标志)和径向弥散参数(radial diffusivity components,包括L2和L3)多个代表白质纤维束完整性的张力参数。采用双因素(为诊断和基因分型两个因素,每个因素两个水平)方差分析研究rs1344706多态性与精神分裂症患者和健康对照者的脑白质纤维束完整性的关系。此双因素方差分析在所有样本(ALL)中进行,同时以年龄匹配的选择性样本(SEL)中进行。还以t-检验分别在健康对照组和精神分裂症患者组内分析了基因多态性对脑白质纤维束完整性的关系。 结果 (1)精神分裂症患者脑白质密度与ZNF804A rs1344706多态性的关系。①精神分裂症诊断因素对右侧额叶局部脑区白质密度有主效应。②基因分型对精神分裂症患者和健康对照双侧海马区局部的脑白质密度有主效应,危险等位基因(T)与更高的脑白质密度有关。③基因分型与精神分裂症疾病对左侧额叶局部脑区的白质密度有交互作用。危险等位基因(T)对精神分裂症患者此区脑白质密度的作用与对健康对照此脑区脑白质密度的作用相反,与前者密度的升高有关,而与后者的降低有关。 (2)精神分裂症患者脑白质纤维束完整性与ZNF804A rs1344706的关系。双因素方差分析发现：①精神分裂症诊断因素对双侧部分胼胝体膝部、双侧放射冠前肢、以及左侧放射冠向前额叶的投射、左侧部分前丘脑辐射和分散的左侧钩状束前部多个部位的白质纤维束完整性张量参数L2、L3有主效应。对FA、MD和L1参数图的统计未发现有统计学意义的显著性差异体素集。虽然空间大小和显著性程度有些差异,SEL组统计结果和上述在ALL组统计结果大致一致。②在ALL组的分析和SEL组的分析均显示：基因分型对全脑白质纤维束完整性的各个张量参数(FA、MD、L1、L2、L3)均无主效应。③在ALL组的分析和SEL组的分析均显示：基因分型与精神分裂症诊断对全脑白质纤维束完整性的各个张量参数(FA、MD、Ll、L2、L3)均无交互作用。双向t-检验发现：①无论在精神分裂症患者组还是在健康对照组,基因分型与全脑白质纤维束完整性的各个张量参数(FA、MD、L1、L2、L3)均无关系。②精神分裂症患者所有主要纤维束FA值较健康对照者广泛低；皮层下Ll较健康对照者低。 结论 精神分裂症存在脑白质密度和脑白质纤维束完整性异常。ZNF804A对前者有与对健康对照不同的作用,可能是其增加精神分裂症发病风险的神经机制。以目前标准方法,未发现ZNF804A对精神分裂症脑白质大纤维束完整性的影响,尚需更敏感的图像采集和分析技术进一步分析ZNF804A对精神分裂症小纤维束的影响。