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多囊卵巢综合征患者血浆降钙素基因相关肽水平变化及其病理意义

张哲  
【摘要】:研究背景 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种女性生殖功能障碍与代谢异常并存的内分泌紊乱综合征,临床表现主要为高雄激素血症、稀发或无排卵、双侧卵巢多囊样改变。除此之外,PCOS患者还兼有胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、肥胖、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)/卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)比值倒置等表现。 降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)是由37个氨基酸组成的小分子多肽,由降钙素基因选择性剪切编码后合成。CGRP主要在感觉神经元合成,随着感觉神经的分布释放到其支配的脏器,特异性地与CGRP受体结合发挥生物学效应。CGRP在神经系统、免疫系统、心血管系统、内分泌系统均有生物学效应,主要体现在皮肤以及内脏的痛觉产生与传递过程,促进某些炎性递质释放,舒张血管平滑肌,并涉及胰岛素抵抗和肥胖。CGRP在生殖系统的研究较少,目前仅知CGRP抑制子宫肌层收缩,调节子宫血流。但CGRP对卵巢的功能是否具有调节作用仍不清楚。有报道CGRP免疫反应阳性的神经纤维在大鼠卵巢内有分布,且在脱氢表雄酮诱导的PCOS大鼠模型,其卵巢内CGRP免疫反应阳性的神经纤维高于对照组。这些研究提示,CGRP可能在PCOS疾病的发生、发展中起作用。 PCOS患者不孕的原因之一是卵子成熟障碍。卵母细胞的成熟受多因素调控,其中环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)是主要的卵母细胞成熟抑制因子。研究表明,某些促进cAMP的合成或抑制cAMP的降解的物质均能使卵母细胞的成熟停滞。已知CGRP与其受体特异性结合后,受体与G蛋白耦合,通过激活腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP含量增加,而cAMP在生殖系统可抑制卵母细胞的成熟。故而我们推测,CGRP可能影响卵母细胞的成熟,进而导致PCOS患者排卵障碍。 本研究拟探讨与排卵正常的对照妇女相比,PCOS患者血浆CGRP的含量变化,并在PCOS患者中分析胰岛素抵抗、体重指数(body mass index, BMI)、LH/FSH和睾酮(testosterone, T)与血浆CGRP水平的相关性。同时在培养的卵母细胞和颗粒细胞,外源性应用CGRP处理,观察卵母细胞成熟率,以及细胞内cAMP和细胞上清中雌二醇(estradiol, E2)(?)口T的含量变化。 方法 选取2009年7月至2011年8月在我院门诊接受助孕治疗的患者318例。其中正常对照组103例,满足以下条件:(1)年龄:21-38岁之间;(2)平均月经周期在28+3天,有规律排卵;(3)不孕原因为:男方因素接受辅助生殖治疗。PCOS患者215例,满足以下条件:(1)年龄:21-38岁之间;(2)月经不规则至闭经,平均月经周期在2-3个月,临床诊断为PCOS。两组均于月经的第2-5天患者空腹抽血,检测血浆CGRP以及血浆FSH、LH、E2和睾酮水平,分析这些参数与血浆CGRP水平的相关性。215例PCOS患者进行口服糖耐量实验和胰岛素释放实验,测定稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance, HOMA-IR)、胰岛素曲线下面积(area under the curve of insulin, AUC-insulin)和葡萄糖曲线下面积(area under the curve of glucose, AUC-glucose),分析胰岛素抵抗与CGRP的相关性。 收集6周龄健康昆明种雌性小鼠卵巢,观察CGRP在卵巢组织的表达。收集卵丘卵母细胞复合体(cumulus oocyte complexes, COCs),外源性给予不同浓度CGRP (0,1C-10,10-9,10-8M)培养24小时后观察生发泡破裂(germinal vesicle breakdown, GVBD)率和第一极体(first polar body, PBI)排出率。收集黄素化的人卵巢颗粒细胞,检测CGRP受体mRNA表达;以不同浓度CGRP (0,10-10,10-9,10-8M)培养24小时,观察细胞内cAMP和上清液中E2和T的含量变化。 结果 (1)对照人群与PCOS患者在年龄、身高和血浆E2水平间无差异,FSH水平对照人群高于PCOS患者(6.98±0.16vs6.51±0.10mIU/ml,P0.01),而体重(50.7±0.5vs56.3土0.6kg),BMI(20.46土0.21vs22.73土0.22kg/m2),血浆LH水平(4.57±0.20vs8.48土0.37mIU/m1),LH/FSH比值(0.66±0.03vs1.29土0.05),血浆T水平(0.34±0.16vs0.43±0.01ng/m1)对照人群均低于PCOS患者(P0.01) (2) PCOS患者血浆CGRP水平显著高于对照人群(6.14±0.29ng/Lvs4.48±0.25ng/L,P0.05)。 (3) PCOS患者血浆CGRP浓度与HOMA-IR, AUC-insulin, AUC-glucose显著正相关。对照人群、PCOS患者及所有受试者中血浆CGRP水平与血浆LH/FSH比值、T水平显著正相关,而与BMI无明显相关性。 (4)以LH/FSH的比值分层,在PCOS患者中随着LH/FSH比值的升高,CGRP水平亦明显增高,LH/FSH2的患者同LH/FSH1的患者比较,其CGRP水平有显著性差异;以BMI=24分层,PCOS患者中BMI24及BMI≥24的患者间CGRP水平无显著性差异。 (5)人颗粒细胞表达CGRP受体mRNA。小鼠卵巢组织有CGRP表达,以卵母细胞及卵巢间质组织表达量较多。CGRP可浓度依赖性地抑制小鼠卵母细胞生发泡破裂和第一极体排出。CGRP可浓度依赖性地升高人颗粒细胞内cAMP浓度以及细胞上清液中T和E2水平。 结论 本研究首次发现PCOS患者血浆CGRP水平高于因男方因素不孕的对照女性,且PCOS患者血浆CGRP与胰岛素抵抗、LH/FSH.高雄激素血症显著正相关。首次发现颗粒细胞表达CGRP受体,外源性CGRP可抑制卵母细胞成熟,其机制可能与增加颗粒细胞内cAMP含量、促进颗粒细胞释放T和E:有关。这些结果提示CGRP可能参与PCOS的病理生理过程。CGRP可能是诊断PCOS或判断其预后的一种新生物标记物,可望成为治疗的新靶点。


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