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胰岛素磷脂复合物口服微乳的制备及体内外评价

胡雄彬  
【摘要】:一、目的 胰岛素是一种多肽蛋白质类药物,其口服给药一直是现代药剂学的研究热点和难点,而在众多的制剂手段中,微乳被认为是应用前景较好的一种给药系统。由于胰岛素是亲水性药物,一般载于微乳的水相,对于O/W微乳,药物载于微乳外相,口服后会被胃肠道中的酶降解失活,对于W/O微乳,口服后被胃肠道中大量消化液稀释而转相,药物仍会被降解失活。故本课题拟采用磷脂复合物技术,使胰岛素与磷脂形成胰岛素磷脂复合物(insulin-phospholipid complex, IPC),增加胰岛素的脂溶性,制备出胰岛素载于油相的微乳,以减少口服后胰岛素的降解失活,从而提高胰岛素口服生物利用度,为胰岛素这种多肽蛋白质类药物口服制剂的开发奠定基础。 二、方法与结果 1.胰岛素磷脂复合物的制备及表征 以含5%冰醋酸的DMSO为溶剂,采用冷冻干燥法制备胰岛素磷脂复合物。以透光率为指标,筛选磷脂/胰岛素的比例和油相,以红外光谱和x射线衍射分析验证复合物的形成,最后以皮下注射后的降血糖效果来考察复合物制备过程对胰岛素生物活性的影响。结果显示磷脂/胰岛素质量比为(32:1),油相为油酸乙酯时,胰岛素溶解较完全,红外光谱和X射线衍射分析验证了胰岛素磷脂复合物的形成,皮下注射后的降血糖效果显示,复合物的制备过程对胰岛素生物活性没有显著影响。 2.胰岛素磷脂复合物W/O、O/W微乳的制备及表征 以油酸乙酯为微乳油相,通过伪三元相图法筛选表面活性剂、助表面活性剂、Km值等处方因素,确定了胰岛素磷脂复合物W/O、 O/W微乳的空白处方分别为:[Lecithin:乙醇:油酸乙酯:水=26.67:26.67:35.55:11.11(m/m/m/m)]、[EL35:1,2-丙二醇:油酸乙酯:水=18.18:6.06:6.06:69.70(m/m/m/m)],所制得的IPC-W/O、IPC-O/W微乳的粒径分别为27.3nm和18.6nm,多分散系数分别为0.117和0.141,载药量分别为769.78±0.86μg·mL-1和216.5±0.57μg·mL-1。胰岛素磷脂复合物微乳室温放置30天含量出现一定下降,4℃下基本稳定。 3.胰岛素磷脂复合物微乳的体外评价 通过体外酶降解实验和Caco-2细胞模型上的转运实验对胰岛素磷脂复合物口服微乳进行体外评价。体外酶降解实验显示,磷脂复合物微乳对胃蛋白酶、胰蛋白酶均具有显著的抗酶降解作用,IPC-W/O微乳保护作用显著强于IPC-O/W微乳,保护作用顺序为:IPC-W/O微孚L IPC-O/W微乳复合物。Caco-2细胞模型上的转运实验显示,与胰岛素溶液组相比,复合物、IPC-W/O微乳、IPC-O/W微乳组的表观通透系数均有一定程度的增大,以胰岛素溶液为对照组所得的转运促进率R分别为1.26,1.48和1.50,IPC-W/O微乳、IPC-O/W微乳组大于复合物组,而IPC-W/O微乳、IPC-O/W微乳组之间则无显著差别。 4.胰岛素磷脂复合物微乳的体内评价 通过STZ糖尿病大鼠模型上的药效学实验对胰岛素磷脂复合物口服微乳进行体内评价。成模大鼠随机分为5组,分别口服IPC-W/O微乳、IPC-O/W微乳、复合物(50IU·kg-1),皮下注射胰岛素溶液(1IU·kg-1)和不给药为对照组,与对照组相比,IPC-W/O微乳、IPC-O/W微乳、复合物组血糖均出现不同程度下降,降糖效果为IPC-W/O微孚(?)IPC-O/W微乳复合物,血糖最低值分别为初始值的66.7%、70.8%、82.02%,以皮下注射胰岛素组为参比,IPC-W/O微乳、IPC-O/W微乳、复合物组的口服药理相对生物利用度分别为2.4%、1.8%、1.6%,相比皮下注射胰岛素组,IPC-W/O微乳组降糖作用更持久。体内药效学研究显示胰岛素磷脂复合物微乳特别是IPC-W/O微乳口服后具有显著降糖作用,表明此给药系统能增加胰岛素的口服吸收,用于胰岛素口服给药具有一定前景。 三、结论 本文以磷脂复合物技术,制备出胰岛素载于油相的IPC-W/O、 IPC-O/W微乳,此磷脂复合物微乳特别是IPC-W/O微乳能显著增加胰岛素的体外抗酶降解能力和透膜能力,药效学研究表明磷脂复合物微乳特别是IPC-W/O微乳口服后具有显著降糖作用,且具有一定缓释效果,用于胰岛素口服给药具有较好前景。本文为胰岛素这类多肽蛋白质类药物口服制剂的开发奠定了实验基础。


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