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新型肉桂酰胺类HDAC抑制剂的设计、合成与生物活性研究

李虎群  
【摘要】:组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDACs)是细胞中一类重要的金属蛋白酶。在肿瘤细胞中,HDACs过度表达,通过移除N-末端赖氨酸残基上的乙酰基,导致裸露的氨基在生理条件下带正电荷,从而使核心组蛋白与DNA由于静电作用结合得更紧密,阻止转录因子进入DNA,造成染色质高度紧密和基因沉默。HDAC抑制剂可以抑制组蛋白去乙酰化,使染色质发生重组,从而使各种肿瘤基因如EGF等的表达受抑制,而抑癌基因如Caspase3等则得到活化。HDAC抑制剂作为一种抗肿瘤药物已取得一定成功。目前,已有2HDAC抑制剂被美国FDA批准上市,用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。 本课题在前期研究的基础上以NFY-270作为先导化合物,结合计算机辅助药物设计手段设计了3个系列22个目标化合物。同时对所设计的目标化合物进行了化学合成和生物活性研究。合成的目标化合物通过1HNMR口MS进行了结构确证。目标化合物的生物活性测试以SAHA作为阳性对照药。生物活性测定结果显示3个系列的目标化合物对HDAC都具有一定的抑制活性,7个目标化合物在2μM时对酶抑制率在65%以上,其中化合物57的抑制率达86.3%,与SAHA相当。目标化合物与HDAC1的对接结果和生物活性结果表明化合物结构中苯环3位的酰胺侧链或带有芳香环的侧链能与Arg270残基的胍基发生相互作用,增强化合物的抑制活性。化合物的二乙胺基乙硫醇或二乙胺基乙醇侧链与Glu98残基之间的相互作用对化合物的抑制活性有重要影响,用氯取代后,化合物的抑制活性普遍降低。本文的设计和结果为项目的深入研究提供了一定的参考依据。


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