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利培酮治疗精神分裂症患者血浆和尿液的代谢组学研究

蔡骅琳  
【摘要】:关于精神分裂症发生的确切机制至今仍不清楚,但多数研究认为和中枢神经递质代谢的紊乱失衡有关,同时最近研究表明,精神分裂症患者糖、脂代谢异常率、代谢综合征发生率显著高于普通人群,提示精神分裂症并非单纯只是中枢神经系统的疾病,而更可能是全身性的系统疾病。 为从系统代谢物的角度,更加全面地探讨精神分裂症的发病和治疗机制,本课题采用基于超高效液相-串联质谱(UPLC-MS/MS)和氢核磁共振(1H NMR)的代谢组学技术进行了以下研究:(1)服用利培酮的精神分裂症病人血浆、尿液中单胺类与氨基酸类神经递质代谢状况与正常人之间的差异,治疗前后的变化,以及与临床精神症状的相关性研究;(2)利用代谢组学多元统计方法对精神分裂症病人血浆、尿液中神经递质的代谢轮廓进行分析并构建数学模型;(3)使用UPLC-MS/MS对入组的病人血浆、尿液中的代谢物进行全扫描分析,考察机体在利培酮治疗期间代谢谱的动态变化,以及首发与复发病人的代谢轮廓差异;(4)采用UPLC-MS/MS和1H NMR对首发精神分裂症患者样品进行系统全面的代谢组学扫描分析,筛选反映疾病与利培酮治疗的生物标示物,并考察其变化趋势。 研究结果表明:(1)精神分裂症病人与正常人血浆、尿液中神经递质的代谢均存在显著差异,有些差异只存在于精神分裂症的亚组之中,血浆中神经递质的代谢与临床症状的相关性更好,尿液中神经递质代谢的差异更显著;(2)利培酮治疗后使血浆、尿液中神经递质的代谢轮廓逐渐向正常恢复,并且构建的相关数学模型可用于精神分裂症的诊断和亚型辨别;(3)UPLC-MS/MS对精神分裂症病人血浆和尿液的扫描数据表明,精神分裂病人与正常人机体的整体代谢状况在未服药之前便已存在着差异,并且在利培酮治疗的过程中这种差异非但没有减小,反而有逐渐扩大的趋势。首发与复发精神分裂症患者在整个治疗过程中代谢轮廓均存在显著性差异,但它们的差异随着药物治疗的进行在逐渐缩小;(4)通过对首发精神分裂症病人血浆和尿液的UPLC-MS/MS和1H NMR代谢组学研究,鉴定出的生物标示物有丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸、葡萄糖、乳酸、脂蛋白、不饱和脂肪酸、脂质、乙酰乙酸、3-羟基丁酸、磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、柠檬酸、α-酮戊二酸、肌酸、肌酐、尿酸、牛磺酸、马尿酸、氧化三甲胺、3-吲哚丁酸和孕二醇,提示可能精神分症病人机体的氨基酸代谢、糖代谢、脂质代谢和能量代谢均有异常,并且存在着氧化应激、肠道微菌群紊乱和内分泌失调的状况。 通过本课题对利培酮治疗精神分裂症患者的代谢组学研究,从另一角度描绘了现在临床抗精神病治疗所面临的窘境:抗精神病药物在改善精神分裂症患者精神症状的同时,可能却使他们的整体健康状况逐渐恶化。


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