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儿童化脓性脑膜炎临床分析及发病机制初步探讨

羊蠡  
【摘要】:研究背景与目的 化脓性脑膜炎(purulent meningitis),简称化脑,是小儿时期较为常见的神经系统感染,在抗生素应用于临床以前,本病大多为致死性的。随着以抗生素为主的综合治疗措施的临床应用,化脑的预后已大为改观,但仍有较高的死亡率,神经系统后遗症也较为常见。早期诊断和适当干预,是降低本病死亡率和后遗症发生率的关键。 脑膜炎症的刺激和血管炎均可引起脑实质的水肿、坏死,促使细胞因子释放和毛细血管通透性增加,加上广泛炎症性病变使脑脊液循环发生障碍,这些因素均可引起脑水肿和颅压增高,重者可发生脑疝。 国外有文献提到,化脓性脑膜炎的实质是强烈的炎症反应,在化脓性脑膜炎炎症过程中,炎性细胞释放出大量细胞因子,如肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α, TNF-a)等,其可以使炎症反应进一步加剧,由细胞因子介导的炎症反应在脑脊液细菌已清除后仍可继续存在,这可能是化脑发生慢性炎症后遗症的原因之一。那么TNF-a又是怎么参与化脓性脑膜炎的炎症过程的呢? 血脑屏障是一层连续覆盖99%脑毛细血管腔表面的内皮细胞膜,对于维持中枢神经系统内环境的稳定具有重要的意义。脑微血管内皮细胞(BMECs)之间的紧密连接是血脑屏障的结构与功能的基础,各种内、外源的信号通路通过调节这些蛋白达到对血脑屏障通透性的调节。研究表明外伤、缺血缺氧、感染、免疫及理化因素等均可能引起紧密连接结构及功能发生改变,造成BBB损害,从而导致BBB通透性升高引起脑水肿。血脑屏障(Blood-brain barrier, BBB)通透性增加致血管源性脑水肿在其发病中起关键作用,有文献报道,前炎性肿瘤坏死因子α (TNF-α)可以引起肠上皮细胞的通透性增高,那么,其是否也能引起脑微血管内皮细胞通透性增加呢?本研究通过分析化脓性脑膜炎的临床特征,及化脓性脑膜炎患儿脑脊液中TNF-α的变化,而后利用永生化小鼠Bend.3细胞建立脑微血管内皮细胞屏障模型,用TNF-α处理后,观察其对血脑屏障通透性的影响,初步探讨了化脓性脑膜炎的发病机制。 研究方法 1对30例化脓性脑膜炎患儿及对照组进行临床资料及诊治分析确立诊断标准(入组条件),并根据患儿临床资料总结分析患儿临床表现、体征及神经系统受累征象、脑脊液改变、影像学资料、脑电、易感因素、对治疗的反应等临床特征。 2对所有患儿及对照组脑脊液中的TNF-α进行测定病例组30名患儿,对照组10名,年龄性别差无统计学意义,分别以双抗体酶联免疫吸附法(ELISA法)来测定实验对象脑脊液标本中TNF-α含量,严格按照试剂盒说明书进行。记录数值。 3Bend.3细胞培养 用完全培养基培养Bend.3细胞,在5%C02,37℃培养箱中培养,约3d细胞基本融合。以1X10cells/L的密度将Bend.3细胞悬液0.3mL接种于细胞培养插入皿内池,并于外池加入完全培养基1.2mL,保证内外池两侧液面相等,倒置相差显微镜下每日观察bEnd.3细胞形态变化。 4脑微血管内皮细胞(BMECs)屏障模型的建立 Bend.3细胞的TEER随培养时间的延长逐渐升高,在培养10d后,稳定于一个较高的水平。细胞培养3d时,镜下见细胞基本汇合,TEER值为37.33±3.05,继续培养到第10d,细胞TEER值增加至82.33±6.03Ω·cm2,培养10d后,细胞TEER维持在与10d相近的读数,提示(BMECs)屏障模型的建立。 5TNF-α处理后对Bend.3细胞的通透性影响用TNF-α处理分别3、6、12、24h,观察各组Bend.3细胞(BMECs屏障)TEER值的改变。 研究结果 1所选取的30例患儿均符合化脓性脑膜炎诊断 所选取的30例患儿均符合细菌性脑膜炎诊断标准,所有30例患儿病原学确诊3例,占10.0%,临床符合诊断23例,占76.6%,临床可疑诊断4例,占13.3%,均符合化脓性脑膜炎诊断。 2化脓性脑膜炎患儿脑脊液TNF-α显著升高,且与并发症相关。化脓性脑膜炎患儿脑脊液中TNF-α较对照组病例显著升高,差别有统计学意义(p0.001)。且化脓性脑膜炎病例组两组患儿之间TNF-α水平比较,出现并发症组较之未出现并发症组也有明显升高,两者差别有统计学意义(P0.05)。 3TNF-α导致Bend.3细胞的TEER降低,且具有时间依赖性加入10μg/L TNF-a作用3h后,Bend.3细胞TEER值下降至(68士1.5Ω·cm2),与对照组比较有统计学意义(P0.05),随着TNF-a作用时间的延长,TEER值进一步下降,6h为(501.3Ω·cm2),12h为(41士0.3Ω·cm2),24h达到最低(36士2.0Ω·cm2),与对照组比较,差异均具有统计学意义。 研究结论 1.化脓性脑膜炎是重要的CNS感染性疾病,易导致并发症。在抗生素为主的综合临床治疗后,后遗症的发生率仍高,本研究中并发症率达30%。 2.TNF-a参与的炎症瀑布性级联反应,是化脓性脑膜炎患儿出现并发症的主要原因之一。 3.TNF-a可以引起血脑屏障通透性增高,可能是化脓性脑膜炎的瀑布性炎症反应的启动机制。


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