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EB病毒在鼻咽低分化鳞癌中的感染状态及其分子机理的研究

蒋卫红  
【摘要】: 鼻咽癌是我国南方常见的恶性肿瘤,据WHO估计,80%的鼻咽癌发生在中国。鼻咽癌的病因学研究表明,鼻咽癌的发生是一个多因素,多阶段的过程,虽然遗传因素和环境因素与鼻咽癌的关系十分密切,但普遍认为EB病毒的感染是引起鼻咽上皮癌变过程的主要因素之一。然而EB病毒与鼻咽癌的关系还远未阐明,过去认为EB病毒在鼻咽癌中处于Ⅱ型潜伏感染状态,但随着分子生物学技术的不断改进,认为静止期鼻咽癌细胞也可能存在一定程度的裂解复制,但目前还没有直接的证据予以证实;其次EB病毒对鼻咽癌是致癌关系还是伴随关系也存在很大的争论,有必要进一步研究;再次哪些EB病毒瘤基因参与鼻咽癌的发生发展同样不清楚,潜伏膜蛋白LMP1是第一个被发现的ED病毒瘤基因,但尽管100%鼻咽癌细胞存在EB病毒基因组,却只有50-60%NPC组织表达LMP1,而缺乏LMP1表达的EB病毒也可以导致上皮细胞的增生转化,提示可能还存在另外的EB病毒瘤基因参与鼻咽癌的发生发展过程。BARF1基因位于EB病毒基因组BamHI-W区域,研究表明BARF1是EBV裂解期中的早期基因,该基因可促进入或猴肾上皮细胞永生化和恶性转化,而在EBV诱发B细胞转化中作用不大;在鼻咽癌中有高比例表达,而在淋巴系统肿瘤(除伯基特氏淋巴瘤外)中不表达,那么有可能是BARF1而不是LMP1在鼻咽上皮细胞癌变过程中扮演 中南大学 博士学位论文 更重要、更具普遍意义角色,提示有可能通过对 BARF的研究进一步 揭示EBV在鼻咽癌中的作用机制。 本研究应用荧光定量PCR技术检测同一个体的鼻咽癌、癌旁、鼻 咽癌病人相对正常鼻咽粘膜、血浆中EB病毒拷贝数及其他头颈部恶性 肿瘤、正常人鼻咽粘膜、原代培养鼻咽癌细胞、B95十细胞系及CNEI 细胞系中EB病毒拷贝数;并采用原位杂交技术对同一个体的鼻咽癌、 癌旁、鼻咽癌病人相对正常鼻咽粘膜组织中的EB病毒进行定位检测; 同时应用巢式干CR技术检测鼻咽癌、癌旁。相对正常鼻咽粘膜、正常 人鼻咽粘膜及头颈部其他恶性中BARFI基因的表达情况;将鼻咽癌、 癌旁、鼻咽癌病人相对正常鼻咽粘膜 BARF基因的表达强度与对应样 本的EB病毒拷贝数进行等级相关性分析。现将研究结果报告如下: 1、慢性鼻咽炎的鼻咽粘膜用病毒检出率为 80*门八 人 EBV平 均拷贝数为 6.7 XIOy呷DNA;鼻咽癌病人的相对正常鼻咽粘膜 EB病 毒检出率为72.弧(3外47)BBV平均拷贝数为9.8 X my卜咄 NANA;二者 之间感染EB病毒的机率、潜伏感染EB病毒的数量没有显著性差异。 提示无论是鼻咽癌病人还是健康人群EB病毒在鼻咽组织中的潜伏感染 是一种普遍现象。应用EBERl探针原位分子杂交发现鼻咽癌病人相对 正常粘膜上皮细胞未检测到EBERl的表达信号,而在癌旁靠近癌一侧 的不典型性增生细胞及所有癌组织中的癌细胞均有EBERl 的表达信 号,提示EB病毒最初并不感染正常的上皮细胞,而是由于某种因素才 导致用病毒进人鼻咽上皮细胞。 2、鼻咽癌EBV平均拷贝数为6.9 XIO丫V*NA:癌旁BBV平均拷 二二 中南大学 博士学位论文 贝数为 1.SX 10’/卜gDNA;才对正常粘膜为 9.SX 10‘/pgDNA;鼻咽癌 组织及其癌旁、相对正常粘膜三者之间;鼻咽癌与癌旁之间;癌旁和 相对正常粘膜之间EB病毒拷贝数存在显著性差异。其他头颈部恶性肿 瘤mV出率为 61.9%(13/21),平均拷贝数为 1.2 X 10‘/卜卯NANA。说明 鼻咽癌细胞中EB病毒存在有限的裂解和复制,而鼻咽癌病人鼻咽相对 正常粘膜、其他头颈部恶性肿瘤潜伏EB病毒不进行裂解复制增殖,提 示EB病毒从一种潜伏感染状态(不进行裂解复制增殖)转变到另一种 潜伏感染状态(有限的裂解和复制状态)可能是EB病毒致鼻咽癌的重 要环节。 3、鼻咽癌病人血浆中游离 EB病毒检出率为 93.6%H4竹7人 临 床 Ill期病人血浆游离 EBV平均拷贝数为 1.IXIO丁呷NA,Ill IV期 病人血浆游离 EBV平均拷贝数为 7.8 XIO丫收DNA,二者之间血浆游离 EB病毒拷贝数存在显著差异;原代培养鼻咽癌细胞第4、5、6代细胞 EB病毒拷贝数逐渐减少,第 10代不能检测到 EB病毒;说明鼻咽癌细 胞中EB病毒存在不断丢失现象,提示EB病毒在鼻咽癌细胞各期都可 能存在一定程度的复制以维持EB病毒在鼻咽癌细胞中持续感染。 4、BARF基因在鼻咽癌、癌旁、相对正常粘膜中的表达率分别为 91.5%(43/47)、46.8%(22/47)、6.4%(3/47);其他头颈部恶性月瘤 均未检测到BARFI基因表达;提示启动BARn基因的表达有可能是用 病毒致鼻咽癌的关键事件之一。 5、鼻咽癌、癌旁、鼻咽癌病人相对正常鼻咽粘膜的EB病毒拷贝 数与BARFI基因的表达强度存在明显的等级相关性;携带EB病毒并存 互五二 中南大学 博士学位论文 在一定程度裂解复制的B95上细


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