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高血压单核细胞趋化因子-1表达的机制及其临床意义探讨

谢启应  
【摘要】: 目的:高血压致靶器官损伤可归结于两种血管病变:动脉硬化和动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)。临床和动物实验均证实,合并高血压时AS的发生和发展明显加速,但其分子机制不详。目前发现,高血压促进AS发生发展除了血流动力学的直接作用外,尚有其他复杂的非血流动力学因素的作用。而这对防治高血压致AS血管病变可能具有更重要的意义。最近研究认为AS是一种慢性炎症免疫性疾病。有多种细胞如单核细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等在多种免疫分子如粘附因子、趋化因子等协调下相互作用,相互影响,参与了AS的发生发展。单核细胞趋化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)是一种主要作用于单核细胞/巨噬细胞的强效趋化剂,诸多实验证实在AS的早期发生和发展中起着重要的作用。血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)除了致血压增高的作用外,近年研究认为它还可直接刺激内皮细胞、平滑肌细胞和单核细胞等表达炎症因子如MCP-1、白细胞介素-6(IL-6)等。因此AngⅡ可能是高血压和AS的联系纽带,通过刺激炎症因子的表达在高血压促AS形成过程中起重要作用。本文拟从临床和实验研究着手,以MCP-1为指标,初步探讨高血压时MCP-1表达可能机制及其临床意义。为进一步探讨高血压促AS发生发展的分子机制提供理论和临床依据。 方法:从临床研究、动物实验和细胞培养三方面:(1)采用双抗体夹心法(ELISA)和放射免疫法测定32例1、2级低中危险度单纯 中南大学博士学位论文 中文摘要 高血压患者和 30例正常健康者外周血中 MCP刁和 Aug 11的浓度变化, 并探讨循环 MCPl浓度与 And、血压之间的关系;*)构建两肾一 夹u kidneyl elm,ZKIC)高血压大鼠模型,观察其急性期主动脉 MCPlmRNA的表达以及氯沙坦治疗对其的影响,采用原位杂交和 RT一PCR方法;(3)探讨 Aug 11对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)MCP一 1 表达的影响,采用ELISA和RT-PCR方法。 结果:二.临床研究:门)同正常对照组相比,高血压患者外周血 MCP-l的浓度明显增高(8.66土2.55 VS 15.45上1.13,P<0.001), 而Angll 浓度两组无差异(32.98土14.61 Vs32.51上10.65,P=0.887); ()外周血 MCPl浓度同循环中的 Aug 11浓度、血压升高的程度无 相关性(R=0.013,-0.082,-0.01 respec亡ively,P>0.05)。2.动物实 验:门)正常血压大鼠主动脉壁未见 MCP刁 的表达;ZKIC高血 压大鼠在急性期主动脉壁即有表达,且随着时间的延长,其表达进一 步增加;氯沙坦干预可明显减少其表达① 值分别为0、0.58土0.10、 1.14土0.09、1.52土0.ZO、O.66士0.07);(2)急性期ZKIC 高血压大 鼠主动脉壁主要是在血管内膜表达 MCP习帕NA。o乃 高血压大鼠 主动脉壁的 Aug 11浓度与 MCP刁mRNA表达强度有相同的增加趋势。3.- 细胞培养:0)不同浓度的 Aug 11刺激 HUVEC试验发现,未刺激组 HUVEC 可见极少量 MCP-lmRNA的表达,而 An*育迅速诱导其表达,在 Ans 11浓度在 IX 10-’mol/1时其表达最强(随浓度增加 OD值分别为 0.40士0.08、0.95土0.21、1.16土0.13、1.48士0.24、1.01土0.18)2, (2)用 An二刺激 2 ,J’时时 MCP-1。RNA的表达即明显增加。在 4小 11 歹- 中南大学博士学位论文 中文摘要 时时表达最强烈,而24小时时己基本恢复(随时间增加,各组OD值 分别为0.310.08、0.99士0.21.1.19土0.30、1.03土0.18、0.8土0.15 和 0.34土0.07);(3)随着Angll 刺激时间的延长,MCP一1的浓度明 显增加(20.24士 0.36 VS 25.26士 0.28,P<0.00):(4)预先加入氯 沙坦可阻断 Aug 11的上述作用(CTL、Aug 11. Los、Los+Aug 11四组的 OD值分别为0.38上0.09,二.10士0.27,0.36上0.08,0.38士0.18, P<O.O二)。 结论:1.高血压有较高的AS发生率可能与MCPl异常表达 有关,后者可能在高血压致动脉粥样硬化性靶器官损伤过程中起作 用。2.在刺激组织、细胞表达MCPl中起主要作用的可能是组织局 部的 Ans 11而非循环中的 Ans 11。3.Ans 11刺激组织细胞肌P-1表达 可能主要由AT;受体介导。


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