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基质金属蛋白酶及其抑制剂与垂体腺瘤侵袭性及血管形成的关系研究

王翦  
【摘要】: 垂体腺瘤发病率约占颅内肿瘤的10%~15%,通常属良性肿瘤范畴,但其中相当部分具有和恶性肿瘤一样的侵袭性,表现为向鞍底、鞍上及双侧海绵窦等周边组织的浸润性生长,难以手术全切,且术后复发率高。其低治愈率和高复发率一直是影响临床疗效的重要原因,在神经外科领域受到广泛关注。因此,研究侵袭性垂体腺瘤发生的相关机制及侵袭性相关指标,以较为准确、简便的方法进行检测,将对临床医生术后随访及开展多途径治疗具有重要意义。 在形成细胞外基质的两大部分(基底膜和间质)中,基底膜构成一道阻滞屏障,该屏障以基底胶原即Ⅳ型胶原为主要成分,故对其降解成为细胞侵袭与转移的关键步骤。众多研究证明,肿瘤细胞侵袭能力与其诱导产生蛋白酶降解细胞外基质、基底膜的能力密切相关。基质金属蛋白酶(MMPs)尤其MMP-2与MMP-9是其中最为重要的一组蛋白酶,组织金属蛋白酶抑制物(TIMPs)是MMPs的天然抑制剂,TIMPs与MMPs的平衡关系对于维持细胞外基质(ECM)的稳态具有重要作用。在对垂体腺瘤MMP-2、MMP-9及TIMP-2的研究中,因病例数量、侵袭性的界定标准以及实验方法各异,所得结论也各自不一。 为明确基质金属蛋白酶及其抑制剂在侵袭性垂体腺瘤中的作用,有必要对垂体腺瘤中MMPs及TIMPs在蛋白质和mRNA两个水平中的表 博。卜研穴牛毕业沦文 中文摘要 达作出对比研究,这在国内外尚未见报道。有关基质金属蛋白酶对侵袭 性垂体腺瘤血管形成作用的研究亦为空白。本研究在30例垂体腺瘤病 例中,通过更为严谨的侵袭性诊断标准,应用兔疫组化和逆转录PCR RTPCR)的方法检测同组垂体腺瘤中的 MMP习、MMP上及 TIMP毛 的蛋白质及 mRNA表达,探讨MMP习、MMP毛及TIMP2与垂体腺瘤 侵袭性的关系以及它们之间的相关性。对血管内皮生长因子(VEGF) 表达的研究不仅有助于了解垂体腺瘤侵袭行为中血管形成的作用,且通 过研究VEGF与MMPtg相关性,可进一步认识基质金属蛋白酶的作用 机理,为今后应用相应辅助治疗提供理论依据。 $一干( 4) 基质金属蛋白酶及其抑制剂的蛋白表达与 垂体腺瘤侵袭性的关系探讨 口目的? 本研究旨在检坝垂体腺瘤中的M三JPQ、FAhJP一2及TIMP一?口 口二 一 的蛋白质表达,探讨MMP习、MMPZ及TIMP上与垂体腺瘤侵袭性的 关系以及它们的相关性,从而进一步阐明垂体腺瘤侵袭性的发主机制, 为临床开展抗垂体瘤侵袭治疗提供理论依据,并对侵袭性组与非侵袭性 组中肿瘤激素分泌情况作出分析。方法:将临床资料分为侵袭性腺瘤组。 非侵袭性腺瘤组与正常垂体组织组。采用免疫组织化学技术检测了30 例垂体腺瘤标本(其中侵袭性腺瘤 20例,非侵袭性腺瘤 10例)和 4例 正常垂体腺瘤组织中MMP习、MMPZ及TIMP士蛋白表达,分析该三 IV 博士研究生毕业论文 中文摘要 —— 项指标表达与肿瘤侵袭性的关系。应用统计学方法对侵袭性组与非侵袭 性组中肿瘤激素分泌情况进行比较分祈。结果:侵袭性腺瘤组中黄体主 成素n的表达较非侵袭性腺瘤组具有显著性差异中①.05人*M卜2。 MMP习及TIMP毛的表达均定位于瘤细胞和部分间质细胞的胞浆及细 胞膜内。*M卜二的蛋白表达与肿瘤的侵袭性无关中儿.05):侵袭性 腺瘤组中 uu卜0表达明显高于非侵袭性腺瘤组V <0.01人 TIMP毛的 表达低于非侵袭性腺瘤组一0.of人侵袭性腺瘤组中*M卜2与叨M卜Z 表达水平呈现轻度负枪关趋势,但未见相关的显著性k二0·肥}尸 叩.05人 结论:垂体腺瘤侵袭性与MMPg表达增高及TIMP刁表达降 低有关。MMP工和 TIMP毛在垂体腺瘤的生物学行为中的关系并非简单 的抑制与被抑制关系,其激活和抑制机制不是孤立的而是彼此联系的。 $Li(4t)- 基质金属蛋白酶及其抑制剂在垂体腺瘤中的mRNA表达及意义 目的:从基因水平对MMPS及TIMPs在垂体腺瘤中的表达作出进一步 研究。结合第一部份研究结果,了解二者在基因和蛋白质水平中表达是 否具有一致性,探讨它们在垂体腺瘤中的作用机制。方法:将临床资料 分为侵袭性腺瘤组、非侵袭性腺瘤组与正常垂体组织组三组。应用逆转 录PCR(RTPCR)方法检测30例垂体腺瘤(其中侵袭性腺瘤20例, 非侵袭性腺瘤m例)组织标本中MMP毛、MMPq及TIMP毛mRNA的 表达,分祈该三项指标与垂体腺瘤侵袭性的关系以及MMPZ与TIMPZ V 博士研究生毕业伦文 中文摘要 mRNA表达的相关性。结果:侵袭性垂体腺瘤组的MMPZ、MMPg mRNA表达均较非侵袭性腺瘤组增高,而 TIMPZ mRNA表达则下降, 差异都具有统计学上的显著性。侵袭性腺瘤组中MMPZ与TIMPZ表 达水平成负相关中<0刀引。结论:侵袭性垂体腺瘤中基质降解活性程 度高,TIMPZ对IV型胶原的水解起到一定的抑制作用。MMPq与 TIMP毛在基因与蛋白水平中的表?


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