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B7修饰的U14细胞疫苗和HPV16E6/B7重组基因疫苗预防及治疗宫颈癌实验研究

陶光实  
【摘要】: 宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤。研究证明人类乳头瘤病毒是其致病因子,由于其表达病毒蛋白因而具有较强的抗原性,病毒致瘤的肿瘤免疫原性最强。因此,宫颈癌是最适用于免疫治疗的妇科肿瘤之一。研究发现共刺激分子B7的缺陷是肿瘤细胞抗原不能有效提呈至T细胞,从而逃避机体免疫反应的重要原因。B7分子既能给肿瘤抗原的提呈提供重要的第二信号,也能促进基因疫苗的效果。 基因疫苗以其特殊的抗原提呈方式有利于打破肿瘤的免疫耐受。人乳头瘤病毒早期基因E6、E7是宫颈癌变的关键因子,具有抗原性和识别人T细胞编码的抗原表位,是宫颈癌免疫治疗最富吸引力的靶分子。有研究证明B7能增强CEA及β-半乳糖苷酶DNA疫苗的效果。 目前国内外尚缺乏可供评价HPV免疫治疗的宫颈癌动物模型。我国于1987年建立了一个重要的小鼠宫颈癌双向转移模型。以此为基础,建立表达HPV的小鼠宫颈癌模型将对以HPV为靶的免疫治疗研究提供重要的研究工具。 为了探讨B7修饰的U14细胞疫苗及HPV16 E6/B7复合型基因疫苗能否有效预防及治疗宫颈癌,为开发研究宫颈癌的生物治疗新方法奠定基础,因此本研究进行了如下的尝试。 目的:制备B7修饰的U14细胞疫苗,观察其在同系小鼠体内预防和治疗宫颈癌的效果;构建HPV16 E6、E7阳性的小鼠宫颈癌U14,并移植同系小鼠观察其生长特性和转移规律,建立HPV16 E6、E7阳性的小鼠宫颈癌动物模型;构建HPV16 E6/E7复合型重组基因疫苗,观察其在动物模型中预防和治疗宫颈癌的效果。 方法:将B7基因转染U14,筛选鉴定稳定转染B7的U14(即B7~+U14),制备成细胞疫苗,分别预防和治疗宫颈癌模型小鼠,观察出瘤时间、小鼠生存期、体外检测经B7~+U14疫苗免疫后小鼠T细胞杀伤小鼠宫颈癌的效果;将HPV16E6、E7导入U14,筛选、鉴定稳定转染细胞(即E6~+U14、E7~+U14),将 中南大学博士学位论文 中文摘要 其移植同系小鼠,观察其生长特性和转移规律;构建 HPV 6E6与 B7嵌合型重 组真核表达框架,制备 HPV 6E6/E7复合型 DNA疫苗,分别预防及治疗 HPV 6E6 阳性的模型小鼠。 结果:B7勺14的细胞疫苗可有效预防野生型* 细胞移植瘤的产生,可治 愈部分荷瘤小鼠。但其效果受荷瘤大小的限制,即肿瘤直径>3mm时,疫苗治 疗无效。体外检测经B7+U14细胞疫苗免疫的小鼠T淋巴细胞具有较高的杀伤肿 瘤细胞活性;建立转染HPV16E6、E7的U14细胞,移植同系小鼠后显示出了与 野生型不同的生长特性和转移规律;构建了HPV 6E6/B7嵌合型重组DNA疫苗, HPV16E6及 HPV16E6/B7 DNA疫苗能有效预防 E6”U14移植瘤的产生,其预防 效果后者优于前者,可治疗部分荷瘤小鼠,治疗效果二者无差别。 结论:l.转染B7基因的U14细胞疫苗能诱导机体产生有效的抗宫颈癌主动 免疫应答,能有效预防移植成瘤,治疗部分荷瘤小鼠,但其效果受荷瘤大小的 限制,即肿瘤直径>3nun时无效,提示该疫苗可能成为临床术后治疗宫颈癌的辅 助方法; 2.建立了转染HPV16E6、E7的小鼠宫颈癌U14移植同系小鼠模型,该模型 仍然保持淋巴及血道双向转移特性,为研究以E6、E7为靶的免疫或其他方法治 疗宫颈癌提供了有价值的动物模型; 3.HPV16E6/B7复合型重组洲A疫苗能诱导机体产生针对 HPV16E6阳性的宫 颈癌主动免疫应答,其预防成瘤的效果较HPV 6E6DNA疫苗好,可治疗部分荷 瘤小鼠,但二者效果无差别,提示该疫苗可能成为临床治疗宫颈癌的有效方法。


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