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甲基莲心碱、红霉素逆转K562/A02细胞多药耐药机理的研究

林秀梅  
【摘要】: 研究背景 多药耐药(Multidrug resistance,MDR)是肿瘤细胞接触一种抗肿瘤药物后不仅对该药产生耐药性,而且对其它结构和作用机制不同的多种抗肿瘤药物也产生交叉抗药性,从而大大降低了抗肿瘤药物的疗效。耐药是当今肿瘤治疗的一大难点,尤其是血液系统恶性肿瘤的治疗的主要手段是化疗。因此,克服MDR是临床亟待解决的重要问题。对于肿瘤MDR的研究,目前已知有多种机制参与,包括药物运输/摄取如P糖蛋白(Permeability-glycoprotein,Pgp,P-170)、多药耐药相关蛋白(Multidrug Resistance Associated Protein,MRP)、肺耐药相关蛋白(Lung Resistance-related Protein,LRP);代谢解毒如谷胱甘肽(Glutathion,GSH)及其酶系统;药物作用效靶如DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ);DNA损伤修复;凋亡途径(如bcl-2、P53基因)改变等。其中认识最早并研究最深入的是Pgp/mdr1介导的MDR。GSH及其酶系统对细胞药物解毒及抗氧化过程起重要作用,但又可增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的代谢与运输能力,使细胞产生抗药性。 目前国内外研究了多种逆转MDR的方法。异博定(Verapamil,VRP,维拉帕米)、环孢霉素A(CSA)及其衍生物PSC-833等虽有一定的MDR逆转作用,但同时也有心脏毒性、免疫抑制、肾毒性以及影响药代动力学等毒副作用。临床至今尚没有一种理想的MDR逆转方法。寻找高效而毒副作用小的又能克服MDR的逆转剂有着十分重要的意义。肿瘤细胞对一种亲脂性的抗肿瘤药物产生耐药性的同时,对其它结构上无关的亲脂性药物也产生耐药性,利用无细胞毒作用的亲脂性药物与MDR的抗肿瘤药物竞争Pgp相应的药物结合位点逆转MDR。国外有报道红霉素(Erythromycin,EM)在体外能逆转MDR,国内应用红霉素治疗实体瘤有一定疗效,但红霉素逆转MDR的机理研究较少。中药是逆转MDR研究的新方向。寻找高效低毒的中药逆转MDR非常重要。我室经过多年努力研究出中药复方拮新康,结果显示有逆转 耐药,增加化疗效果的作用,初步应用于临床无毒副反应,又有一定 疗效,其作用机理究竟如何?与 Pgp加dr有关?还是与酶或其它机 理介导的MDR有关?目前尚不清楚,值得深入研究。 K562八02细胞是有典型MDR表型的人白血病细胞株,具有PPP 高表达,mdrl mRNA高表达,Topoll mRNA低表达,GST活性高等生 物学特性。本课题应用高效液相色谱(high performance liquid chromatosranhv,HPLC)法、生物化学方法、细胞生物学法以及分子 生物学法进行甲基莲心碱州e ferine,Nef,桔新康的主要有效成分之 一八红霉素逆转K562乃02细胞多药耐药机理的研究,为临床应用提 供理论与实验依据。 一、甲基莲心碱、红霉素对K562/A02细胞增殖及细胞内阿霉素积聚浓 度的影响 目的:研究甲基莲心碱、红霉素对K562从02细胞增殖及细胞内 阿霉素(Adriamycin,ADM)积聚浓度的影响。方法:采用四哩盐法[MTT, 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yi)-2,5-dlphenyl tetrazollum bromide」检现细胞毒性,高效液才色谱法(high po。formance liquid chromatosranhv,HPLC)检狈 K562、K562/A02细胞及经 Nef,EM, Nef+EM,VRP处理的K562/A02细胞吸收阿霉素1、3小时后细胞内阿 霉素积聚浓度。结果:①阿霉素r。。值在 K562从02细胞和 K562细 胞分别是 79.20 u g加l和 1.03 u g/ml,K562/A02细胞对阿 霉素的耐 药是 K562细胞的 76.89倍。② Nef20、40 u g/ml,EM200、400、800 u g/ml,VRP10、20、40 u g/ml均对 K562/A02细胞及 K562细胞有抑 制细胞增殖的作用,随着剂量增加,作用也增加 对.of人@ Neflo+EM100,VRPS,Nefs+EM100,Neflo,Nefs,EM100(u g/ml)均 降< 了阿 霉素对 K562/A02细胞的 IC训值,逆转倍数分别为 27.99。 24.07、17.52、9.19、4.56、3.09。随着Nef剂量增加,逆转倍数也 增力,Nef 5 u g加 或 Nef 10 u g加 联合 EM100 u g加 的逆转倍数 高于 Nefs、Nef10、EM100(u g/ml)分别单用的逆转倍数。④吸收 1、3小*后 K562细胞内阿 霉素含量(分别为 1.9294上0.1521u g/ml 且二 / 和 1.7413土0.0315u g/ml)均高于 K562/A02细胞内阿霉素含量(分 别为 0.4371士0.0448 u g砌l和 0.4582土0.0276 u g/ml)(P<0.01); 吸收 l、3小时各药物处理组(除吸收 1小时 EM100 u g加 处理组外) K562从02细胞内阿霉素含量均较未经药物处理的K562八02细胞内阿 霉素含量增力(P<0.05);吸收 1、3小时的 Nef20 u g加l 处理组 K562/A02细胞内阿 霉素含量均较 Nef10 u g加 处理组内阿 霉素含量 增加(P<0.01);Nef10 u g加 联合 EM100 u g加 处理组 K562/A02细 胞内阿 霉素含量均较 Nef10 u g/ml 或 EM100 u g/ml 单药处理组 K562/A02细胞内阿 霉素含量增力(P<0.05)。结论:① 甲基莲心碱、 红霉素对K562从02细胞及K5


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