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降钙素基因相关肽介导氯沙坦和培哚普利的降压作用及其机制

秦旭平  
【摘要】: 第一章 降钙素基因相关肽介导氯沙坦和培哚普利的降压作用 研究背景 肾素-血管紧张素系统(RAS)在高血压发生发展过程中起重要特性。近年研究发现,血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)除缩血管效应外,还具有生长因子样作用,可通过激活原癌基因表达增加,引起心肌和血管壁重构。 降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)为一个37个氨基酸组成的神经肽,是辣椒素敏感的感觉神经递质,广泛分布于中枢和外周的心血管系统。CGRP具有强效舒血管作用,在调节血管外周阻力中起重要作用。文献报道,原发性高血压病人和自发性高血压大鼠血浆中的CGRP浓度均降低。然而,在其它高血压动物模型,辣椒素敏感的感觉神经活性表现有代偿性增加,如去氧皮质醇加盐高血压模型、肾次全切除术加盐大鼠高血压模型,背根神经节中CGRP mRNA表达及血浆中CGRP水平均升高。两肾一夹(2K1C,Golgblatt)大鼠模型是研究肾血管性高血压经典实验模型,其高血压的形成主要与激活PAS及神经系统有关。文献报道,肾性高血压的发生发展也涉及神经机制。然而,两肾一夹(2K1C,Golgblatt)高血压大鼠模型是否涉及辣椒素敏感的感觉神经活性的变化,尚未见报道。 本研究以肾血管性 ZKIC(G*dbl圳高血压大鼠模型为研究对 象,探讨辣椒素敏感的感觉神经在此高血压模型中的功能变化,以及 培跺普利或氯沙坦的降压作用是否与促进感觉神经递质CGRP合成 与释放有关。 方 法 在SD大鼠,通过用银夹缩窄左肾动脉,建立两肾一夹型 (G*dblatt)大鼠高血压模型。在肾动脉结扎后第 4周末,以血压维 持在 160 mmHg以上为本达到高血压标准。氯沙坦惶0mg/kg.d)或 血培跺普利 omg/kg巾 口服连续 6周。采用鼠尾动脉测压法记录每 周血压的变化。放射免疫分析法测定血浆中CGRP、Augl工含量及 肾素活性的值,RTPCR技术观察脊髓背根神经节 a-CGRP m RNA 的表达量。切取心脏,并计算心脏与体重比值。主动脉血管和肠系膜 动脉血管经在体固定后,石蜡切片,HE染色,采用高清晰度显微图 像分析系统软件测定血管壁和管腔的面积比,血管壁厚度和管腔内径 b匕。 结 果 高血压大鼠血浆CGRP浓度和脊髓背根神经节u-CGny mRNA 的表达轻微升高u<0.05*胸主动脉和肠系膜动脉表现向心性重构或 肥厚,心脏和体重比值增加。给予氯沙坦*0mg/kg.山和培跺普利 Omgjkg血治疗能显著降低收缩压和平均动脉压,防止血管重构,降 豆且 低心脏体重比值,同时伴有血浆CGny及其背根神经节Q-CGny < NNA的表达显著升高k叼*人 氯沙坦和培跺普利治疗组血浆肾 素活性、血管紧张素*浓度也显著升高。 结 论 1.在 ZKIC高血压大鼠模型,血浆中 CGRP增高表现为一种代 偿性增高。 2.氯沙坦和培跺普利降压和防止血管壁重构作用可能与促进 CGRP合成和释放有关。


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