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MMP-2/9在脑出血后脑水肿发生中的作用及七叶皂苷钠影响的实验研究

许宏伟  
【摘要】: 背景和目的:脑卒中是除心血管病和癌症之外的第三大疾病杀手,严重威胁着人类的健康,其中尤以脑出血发病急剧、凶险,致残率及病死率均高,对人类危害极大。脑出血后1~2天出现明显的脑肿胀,可导致临床表现加重。脑出血后水肿包括血管源性和细胞毒性水肿,其形成机制目前还没完全明了。基质金属蛋白酶(MMPs)是一种分解细胞外基质(ECM)的锌依赖性蛋白水解酶家族,参与多种生理和病理过程。在ECM代谢调节中,MMPs的组织抑制剂(TIMPs)是与MMPs对应的负调节剂,二者的不平衡可导致ECM的降解。MMP-2和MMP-9是MMPs家族的成员,它们能分解内皮基底膜;而内皮基底膜在维持血脑屏障(BBB)通透性方面起主要作用。很多细胞和生长因子可调节MMP-2和MMP-9的活性分泌。目前发现起诱导作用的因素较多,如IL-1、TNF-α、血管内皮生长因子(VEGF)等,起抑制作用的有干扰素β-1b和皮质类固醇等。在缺血再灌注状态下,缺血2小时后就出现内皮基底膜的破坏,从而导致BBB通透性的改变。在胶原酶诱导脑出血后16~24小时(只观察了24小时),MMP-9表达增加;而此时血肿周围的脑水肿也将达到高峰,伴有富含Ⅳ型胶原的脑血管床基膜的破坏。七叶皂苷钠(Sodium Aescinate)是从中药婆罗子干燥果实中提取的三萜皂苷钠盐,是一种较新的抗渗出药,具有消肿、恢复毛细血管正常通透性、控制炎症和改善循环等作用,其作用为氢化可的松的7~8倍,抗水肿机制可能是通过促肾上腺皮质激素的分泌来提高血浆内ACTH和皮质酮的浓度、影响前列腺素代谢等而发挥作用。迄今为止,在脑出血后脑水肿的形成中,MMP-2、MMP-9的具体动态作用过程和机制,TIMP-1、TNF-α和VEGF对MMP-2、MMP-9的抑制或诱导作用以及七叶皂苷钠对它们的影响等方面的研究,国内外未见报道。本研究动态观察MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TNF-α 和 VEGF在实验性脑出血大鼠血肿周围脑组织中的表达变化,并从 MMP七、MMP为参与出血后脑水肿形成的途径中,进一步探讨七叶皂 昔钠抗脑水肿的作用机制,为其临床应用奠定更为坚实的理论基础。 材料与方法:采用胶原酶复制大鼠脑出血模型。85只SD大鼠 随机分为正常对照组、模型组、假手术组、治疗组A及治疗组B, 七叶皂昔钠治疗量为 5和 10mg.kg-‘.d-‘,腹腔注射至处死前,相应 时点收集包含血肿的脑组织标本,采用免疫组化法测定MMPZ、 MMPg、TIMPI、TNF a及VEGF的蛋白表达,原位杂交法测定MMPZ、 MMP令及TIMP《的m删表达。另85只n大鼠处理同前,采用干湿 重法测定脑组织含水量。另68只SD大鼠处理同前,测定渗出脑血管 外的EB量来评价BBB的通透性。 结果: 1.大鼠脑出血后6小时双侧已有较重的脑水肿发生,特别是术侧 更明显,于24~48小时达高峰。七叶皂昔钠有明显的抗脑水肿作用, 呈负性量效关系。 2.模型组各时点血肿周围区EB含量显著高于同组左侧及假手术 组右侧(RO.01),在 24~48小时达高峰;且在 6~96小时内与脑 含水量呈正相关。治疗组绝大部脑区的EB含量有显著下降(只0.05 或 0.01);且七叶皂昔钠剂量越大,EB含量越少。 3.正常和假手术组可见极少量MMP《蛋白阳性染色细胞。模型组 出现大量的深棕黄色阳性细胞,于6小时达高峰;且各时点显著高 于假手术组(RO.01)。阳性细胞包括微血管内皮细胞、胶质细 胞、中性粒细胞和神经元等。治疗组的阳性细胞数明显减少(KO.of人 且治疗量越大,阳性细胞数越少。 4.正常和假手术组无MMP个蛋白免疫反应。模型组出现棕黄色 MMP个蛋白阳性细胞,其来源包括微血管内皮细胞、胶质细胞和中性 IV 粒细胞等,于24~48小时达高峰,在6~96小时其表达量与脑含水 量及EB含量呈正相关性。治疗组从24小时起其阳性细胞数均明显 减少(AO.01);且治疗量越大,阳性细胞数越少。 5.正常和假手术组可见极少量TNF一口蛋白表达。模型组出现较 多棕黄色TNF一口蛋白阳性细胞,24小时达高峰;且在各时点均显著 高于假手术组(KO.of)。治疗组各时点阳性细胞数明显减少 (AO.01),呈负性量效关系。 6.VEGF蛋白在正常和假手术组表达极少。模型组表达明显增 加,24~96小时均处于高峰期。七叶皂昔钠可明显抑制其表达,呈 负性量效关系。 7.正常和假手术组可见极少量TIMPl蛋白阳性染色细胞。模型 组的表达明显增加,24~48小时达高峰。七叶皂昔钠有抑制其表达 作用,呈负性量效关系。 8.正常和假手术组可见极少量 MMP七 nRNA阳性染色细胞,模型 组出现大量的深棕黄色 MMP士 mRNA阳性细胞,其来源包括微血管内 皮细胞、胶质细胞、中性粒细胞和神经元等,6~24小时达高峰;且 在各时点均显著高于假手术组(KO.01)。七叶皂昔钠可明显抑 制其表达,呈负性量效关系。 9.正常和假手术组未见MMP-9和T IMP-lmRNA卜性染色细胞。 模型组的 MMP刁 mRN阳性染色细胞数在 24~48小时达高峰,微血管 内皮细胞有阳性表达,在6~96小时其表达量与脑含水量及EB含量 呈


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