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蛋白S基因多态性与脑梗死关系的研究

牛琦  
【摘要】: 背景与目的 脑梗死是一种发病率高、致残率高,严重危害人们健康的疾病,近年来流行病学和动物实验高度提示脑梗死的发病机制与遗传有关。因此开展遗传学研究,对于进一步阐明脑梗死的病因具有重要意义。在脑梗死的危险因素中,凝血机制紊乱受遗传因素影响较大。目前已发现了十几种可能与脑梗死有关的凝血系统基因多态性。蛋白S(PS)是抗凝血过程的关键因子,它与活化蛋白C(APC)结合后在Ca~(2+)和磷脂的参与下激活丝氨酸蛋白酶使FVa与FVⅢa水解变性,抑制血栓形成;同时增强APC对血小板的亲和力。PS在人血浆中以两种形式存在,游离型(fPS,占40%)和结合型(占60%)。只有游离型蛋白S才能作为APC的辅助因子发挥抗凝作用。各种原因引起的PS异常可导致动静脉血栓。目前已有许多PS和脑梗死相关性的报道。研究发现蛋白S基因(PROS1)15号外显子编码区的2148碱基A→G突变(Pro 626 CCA/CCG),和15号外显子3’-UT区2968碱基C→A突变是两个常见多态,它们参与正常人蛋白S血浆水平的调节,不同基因型人群的总蛋白S(tPS)及游离蛋白S(fPS)血浆水平不同。PROS1多态性与脑梗死的关系国内外尚未见报道。本研究分析中国人PROS1多态位点各基因型在正常人、脑梗死患者和脑梗死家系中的分布及其与蛋白S血浆水平的关系,旨在探讨PROS1基因多态与脑梗死的关系。 方法 收集2001年3月至2002年10月中南大学湘雅医院及湘雅二医院神经内科住院和门诊脑梗死患者130例(包括散发和脑梗死家系的患者)及脑梗死家系非患者成员100例。脑梗死患者按病程分为:急性期组,为发病48小时之内的患者,共93例;恢复期组,为发病三个月以上者,共37例。按有无家族聚集性分为:散发组脑梗死患者(NFCI组)102例;家系组脑梗死患者(FCI组)共28例。所有病例均经过 临床(按照第四届全国脑血管病学术会议制定的诊断标准)及CT和/ 或 MAI确诊。对照组为同期中南大学湘雅医院健康体检人员共 100例。 病例组及对照组的年龄性别匹配。采用聚合酶链式反应一限制性片段 长度多态性分析法(PCR-RLFP)检测PROSI基因 AZ148G 牙 C2698A 多态。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)原理定量测定血浆 总蛋白SkPS)和游离蛋白S(fPS)水平。 结果 1、中国长沙地区汉族人群和白种人PROS 基因AZI 48G多态位 点基因分布有显著差异;中国人 AA基因型和 A等位基因频率分布较 白种人低;GG基因型和 G等位基因频率较白种人高,差异有显著性。 中国人和白种人PROSI基因C2698A多态位点基因分布相似。两多态 位点联合分析显示AA;*A,*G;*C基因型频率分布显著低于白种人, GGZCC型显著高于白种人。 2、脑梗死患者(包括家系组和散发组)AZI 48G多态位点基因分 布与对照组无显著性差异;C2698A多态位点 CC基因型和 C等位基 因型频率分布显著高于对照组。家系组脑梗死患者 AZI 48G多态位点 GG基因型频率分布显著高于对照组;C2698A多态位点C等位基因频 率分布显著高于散发组和对照组,CC基因型频率分布显著高于对照 组,AZI 48G2 C2698A多态位点联合分析 GG;CC型基因频率分布显著 高于对照组。散发组脑梗死患者和家系组非患者各基因频率分布与对 照组无显著性差异。脑梗死家系C2698A多态位点AA基因型频率分 布低于对照组。 3、正常人群tPS和fPS血浆水平受年龄性别影响,男性显著高于 女性。男性45岁以下组tPS血浆水平低于45岁以上组;女性tPS和 fPS血浆水平均为45岁以下低于45岁以上组,差异有显著性。 4、急性期脑梗死患者(包括散发和家系组患者)tPS和 fPS血浆 水平显著低于对照组,其中家系组脑梗死患者rps血浆水平显著低于 散发组。散发组脑梗死患者tPS和 fes血浆水平为男性显著高于女性, 且区 同性别问为45以上患者tPS水平高于45岁以下患者,差异有显著性。 家系组患者各性别年龄组间无显著性差异。 5、恢复期脑梗死组(包括散发和家系组患者)tPS和 fPS血浆水 平显著高于急性期组、低于对照组;散发和家系组患者间tPS和 fPS 血浆水平无显著性差异。 6、脑梗死家系中非患者tPS和 fPS血浆水平显著低于对照组。 7、正常人和脑梗死家系非患者叩S和 fPS血浆水平与 AZI 48G和 C2698A多态位点的基因型有关。AZI 48G多态位点各基因型中 tPS和 ms血浆水平由高到低为AA、AG、GG;C2698A多态位点各基因型 中OS和 fes血浆水平由高到低为 AA、CA、CC,差异均有显著性。 两位点联合含A碱基多者tPS和 rps的血浆水平较高,不含A碱基的 GG人C型最低,差异均有显著性。 8、急性期脑梗死患者 tPS和 fPS血浆水平与基因型有关,AZI 48G 多态位点 GG型较 AA和 AG型低、两位点组合 GGZCC型较其它基因 型低。恢复期脑梗死患者各基因型间 tPS和 fPS血浆水平的差异不明 显。 结论 卜首次报道中国长沙地区 PRO引基因 15号外显子 AZI 48G多态 和 C2698A多态的特点。其中 AZI 48G多态分布具有种族差异性。 2、PRO引基因 15号


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