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活性氧与高血压内皮功能失调关系的研究及阿托伐他汀的影响

李卫萍  
【摘要】: 背景 研究表明血管局部活性氧增多在高血压内皮功能失调的发生发展过程中发挥重要作用,但活性氧增多的机制尚不清楚。近年来,一些研究表明血管内皮细胞和平滑肌细胞的NAD(P)H氧化酶是血管局部活性氧合成的主要酶系,其中p22phox蛋白作为NAD(P)H氧化酶的重要组成成分-细胞色素b_(558)的一个亚单位,在维持酶的活性和产生活性氧的过程中起关键作用。最近国外研究又发现血管紧张素Ⅱ受体(AT_1)拮抗剂可降低NAD(P)H氧化酶活性,而肾素-血管紧张素系统的激活在高血压的发生发展中占主导地位,因此AT_1受体可能通过上调p22phox参与高血压时血管局部活性氧合成增多,但目前国内尚未见这方面的公开报道。已证实他汀类药物可通过降脂及降脂以外的作用改善高胆固醇血症患者的内皮功能,但关于该类药物是否可通过减少活性氧,改善血脂正常的自发性高血压大鼠及高血压病患者血管内皮功能失调的研究少见。 目的 探讨自发性高血压大鼠血管活性氧、血管壁AT_1受体和NAD(P)H氧化酶重要亚单位p22phox mRNA表达的相互关系,血脂正常的高血压病患者血管内皮依赖性舒张功能与活性氧的相互关系及阿托伐他汀对上述指标的影响。 方法 1、10只18周龄WKY大鼠为对照组,将15只18周龄自发性高血压大鼠随机分为高血压组(SHR组,7只),治疗组(T-SHR,8只,阿托伐他汀50mg/kg/d,灌胃),喂养30天后,检测三组大鼠的血压,采用放射免疫法测定血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平,硝酸还原酶法测定血清一氧化氮(NO)水平,黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶(SOD)水平。运用光泽精(luciginin)化学发光法测定主动脉超氧阴离子水平代表活性氧的含量。运用免疫组织化学染色方法检测AT_1受体在主动脉的沉积,同时用内参比法RT-PCR定量分析AT_1受体基因、p22phox基因在三组大鼠主动脉的表达。 2、将60例高血压病患者随机分为对照组(n=30)和实验组(n=30)。对照组治疗为双氢克尿噻(12.5-25mg qd)和倍他乐克(12.5-25mg 中南人,7博十学仲论义 中义摘要 h小dd),实验组另加阿托伐他汀门omg qn人若血压控制不让,两组均 可在短期内加用尼群地平。观察2个月。检测两组治疗前后及28例正 常人的血清SOD、NO、血脂水平,采用酶联免疫吸附双抗体夹心法 旧LISA)测定血浆VWF浓度,超声测定血管内皮依赖性舒张功能。 结果1、与WKY组相比,SHR组的血浆Angll水平显著升高, 血清 SOD、NO 水平明显下降(P<0.01人 TSHR组经阿托伐他 iT 50mg/kg/d治疗30天后,血压及血浆 Angll水平显著下降,血清 SOD。 NO水平上升,与SHR组比,差异均有显著性o刃.01人 其中血清NO 水平与WKY组相比,差异无显著性呼川刀引。 2、光泽精化学发光法显示SHR组主动脉活性氧含量显著高于WKY 组(P<0.01人 TSHR组较SHR组明显下降(P<0.01人 但仍高于 WKY 组,差异有显著性oJ刀1人 3、兔疫组织化学染色显示主动脉AT;受体主要表达在血管内膜和 平滑肌细胞膜上,SHR组主动脉AT;受体表达显著高于WKY组 (P<0.01人TSHR织主动脉AT;受体表达明显减弱,与SHR组比,差 异有显著性o刃.01),但仍高于WKY组,差异有显著性oJ.05入 4、RTPCR实验结果显示 AT;受体 mRNA、p22phox mRNA在 SHR 组。ZI动脉的表达明显高于 WKY组和 TSHR组J<0.of人 给予阿托伐 他汀治疗后,TSHR组主动脉AT;受体 mRNA、p22phox mRNA表达较 SHR组显著降 低(P<0.01),但仍高于 WKY组(P<0.05)。单因素相关 分析表明 p22phox mRNA表达与血压、AT;受体 mRNA表达呈正相关, 才关系数分别为 0.923(P<0.of),0.901(P<0.01)。 5、单因素相关分析表明高血压大鼠血管活性氧与血压、AT;受体、 p22phOX表达呈正相关,相关系数分别为0.9(P<0*1)、0.951(P<0*1)、 0.944(P<0.01L 与血清SOD、NO呈负相关,相关系数分别为o.951 呼<0*1)、-0.893(P<0*1)。多元逐步回归分析显示AT;受体和s0D 是血管活性氧的主要影响因素。 6、与正常人相比,高血压炳患者血浆VWF水平升高o功刀01), 血清SOD水平降低(刃刀01),血清*O水平降低(刃刀1),血管超声显示 血管内皮依赖性舒张功肖减暮(6.82士2.69%比12.01士3.07%,P<0.001)。 单因素相关分析显示高血压病患者血管内皮依赖性舒张功能与血浆 VWF水平呈负相关,相关系数为刁.87(P<0.01人 与血清SOD、NO水 平呈正相关,相关系数分别为0.547(P<0.01)、0.791(P<0.01),多元 逐步回归分析显示这三者是影响J血管内皮依赖性舒张功能的主要因素。 7、在予以双氢克尿噬和倍他乐克降压治疗2月后,两组高血压病 .!11 7 中南人学博十学付论义 中义摘要 患者血k均下降i上常,刑


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