收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

屈螺酮中间体的合成新方法及其机理研究

刘丰良  
【摘要】:甾体药物有很强的药理作用,主要用于治疗风湿病、心血管疾病、肿瘤、细菌性脑炎、皮肤病、内分泌失调、老年性疾病等。屈螺酮(DRSP)为醛固酮拮抗剂,具有抗矿物皮质酮活性的作用。它与乙炔雌二醇结合使用构成新型高效单相口服避孕药Yasmin。 本文通过反合成分析,设计新合成路线,探索出一条新工艺,以醋酸去氢表雄酮为起始原料,经10步反应不对称合成DRSP关键中间体3β-乙酰氧基-7α-氯-5β,6β-环氧-17,17-亚乙二氧基-15β,16β-亚甲基雄甾(10),总收率21.2%。该工艺起始原料易得,各步反应条件温和,合成反应成本低,收率高,易于实现工业化生产,有很好的应用前景。 其中,以C_(17)保护、C_(16)溴代、C_(15),C_(16)间脱溴化氢、C_(17)脱保护4步反应取代文献6步反应对醋酸去氢表雄酮(11)完成C_(15),C_(16)间脱氢,缩短了合成路线,降低了成本;提高了收率达到61.4%,比文献报道值(55.1%)高。在C_(15),C_(16)间脱氢过程中,首次较系统讨论了C_(16)溴代反应中溴化试剂、脱溴试剂对该步收率的影响,溴化试剂C_5H_5N·HBr·Br_2优于Br_2、脱溴试剂NaI与KI相近、KI优于Zn粉,当溴化试剂、脱溴试剂取C_5H_5N·HBr·Br_2、KI时,反应温度为25℃,反应物配比n(C_(17)保护产物):n(C_5H_5N·HBr·Br_2):n(KI)为1.0:2.1:1.1时,收率达76.5%,脱溴试剂用KI替代文献中昂贵的NaI,降低了合成成本;脱溴化氢消除反应中,脱溴化氢的反应速率与叔丁醇钾的浓度及与底物13的浓度近似成正比关系,用实验证明了该消去反应为E2双分子消去机理。 初次用量子化学半经验INDO方法计算出了C_(15),C_(16)间环丙化产物5及副产物、C_7还原产物8及副产物、C_5,C_6间环氧化产物9及副产物、C_7氯化产物10及副产物的分子能量,探讨了环丙化、C_7氧化、C_7还原、C_5,C_6间环氧化反应机理并对产物的立体控制因素进行了研究。结果表明:环丙化产物5是反应中的速率控制产物,低温有利于15β,16β-环丙化产物5,不利于15α,16α-环丙化产物20及17-环


知网文化
【相似文献】
中国博士学位论文全文数据库 前1条
1 刘丰良;屈螺酮中间体的合成新方法及其机理研究[D];中南大学;2005年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978