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霉酚酸酯治疗重型肝炎/肝衰竭的实验和临床研究

杨永峰  
【摘要】:背景我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率约占人口10%-12%,其中约1%-2%会导致急性肝衰竭。肝炎病毒引起的急性肝衰竭称为重型肝炎。目前认为,HBV致重型肝炎、肝衰竭的机制主要包括原发性损伤和继发性损伤,即“二次打击学说”。而且继发性损伤所起的作用可能大于原发性损伤。原发性损伤是指机体在清除HBV时,对肝细胞造成的直接的免疫病理损伤;继发性损伤是指在原发性免疫病理损伤基础上,由于肝脏屏障功能受损,肠道细菌所产生的内毒素容易通过肝脏形成自发性肠源性内毒素血症,内毒素则刺激肝内外单核-吞噬细胞释放大量炎症细胞因子,不断加重肝细胞的破坏。霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF),是霉酚酸(Mycophenolic acid,MPA)的2-乙酰基衍生物,MMF口服后在体内迅速水解为MPA,MPA可选择性抑制次黄嘌呤脱氢酶( Inosine monophosphatedehydrogenase,IMPDH),从而抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,进而抑制DNA和RNA的合成;由于淋巴细胞主要依赖经典合成途径合成鸟嘌呤核苷酸,故MPA可选择性抑制增殖性T和B淋巴细胞,从而抑制体液免疫和细胞免疫;对单核细胞释放炎症细胞因子,也有明显的抑制作用。最近的研究表明,MPA对多种病毒复制有抑制作用,包括黄热病毒、EB病毒、HIV、登革热病毒、丙型肝炎病毒等。 目的基于重型肝炎的发病机制以及MMF的药理作用,推测MMF可以通过抑制过强的免疫反应,抑制T淋巴细胞过度增殖,抑制单核细胞释放炎症细胞因子等,而发挥其治疗重型肝炎的作用。因此,作者通过细胞模型和动物模型,探讨MMF用于治疗重型肝炎的可能性,在此基础上,将MMF试用于临床重型肝炎的治疗,探讨其安全性和有效性,为重型肝炎的治疗提供新的思路和方法。 方法(1)MMF的活性产物MPA抑制HBV复制的体外实验研究:以HepG2 2,2,15细胞为HBV感染细胞模型,培养基中加入不同终浓度的MPA或拉米夫定,或MPA加拉米夫定共培养,于第3、6、9天收


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