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β-雌二醇纳米粒、β-雌二醇对活化型大鼠肝星状细胞的影响

黄柳云  
【摘要】: 研究背景肝纤维化是严重威胁人类生命健康的疾病,目前尚无有效的治疗措施。其主要特征表现为细胞外基质(ECM)过度沉积,是大多数慢性肝病的特征,是肝硬化的先驱。在肝纤维化发展的细胞和分子机制方面已经做了大量的研究。活化的肝星状细胞(HSC)是ECM的主要来源,在肝纤维化发生和发展起核心作用。TGF-β_1是被证明是最强的致纤维化细胞因子,TGF-β_1及其下游信号CTGF在调控肝纤维化的过程中起重要的作用。 临床观察表明在慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染中,男性进展为肝硬化比女性更快,并且肝硬化患者大多数是男性和停经后妇女,男女之比是2.3-2.6:1。因此,女性性激素可能在肝纤维化发展为肝硬化的过程中起了重要作用。多数学者在体外培养的HSC及动物模型中证实雌二醇对肝纤维化形成的保护作用。但应用外源性的β-雌二醇有其局限制性,它可以分布于全身,引起很多副作用。故提高靶器官、靶细胞的药物浓度,减少不良反应是β-雌二醇进一步用于临床的关键。我们已经制备的具有肝靶向性的β-雌二醇纳米粒可能为解决这一难题提供可能。 目的本研究首先观察纳米化后的β-雌二醇纳米粒是否和普通β-雌二醇一样对HSC增殖、活化及对TGF-β1和其下游信号CTGFmRNA和蛋白表达有影响;再比较两者的差异;进一步探讨β-雌二醇和β-雌二醇纳米粒抗肝纤维化的机制,为β-雌二醇纳米粒临床治疗肝纤维化提供更多的理论依据。 方法(1)β-雌二醇、β-雌二醇纳米粒对活化型肝星状细胞的影响:用不同浓度的β-雌二醇、β-雌二醇纳米粒干预HSCs,噻唑蓝(MTT)法检测不同时间点β-雌二醇、β-雌二醇纳米粒对HSCs增殖的影响,并且在β-雌二醇纳米粒和β-雌二醇之间进行比较。(2)选择浓度为10~(-8)mol/l的β-雌二醇、β-雌二醇纳米粒干预48小时,用逆转录—聚合酶链式反应(RT-PCR)方法检测分析其对HSCs的TGF-β1、CTGF的mRNA表达的影响,并且在β-雌二醇纳米粒和β-雌二醇治疗组之间进行比较。(3)选浓度为10~(-8)mol/l的雌二醇、雌二醇纳米粒干预48小时,用免疫细胞化学方法分析其对HSCs的α-SMA、TGF-β1、CTGF蛋白的表达的影响,并且在β-雌二醇纳米粒和β-雌二醇之间进行比较。 结果(1)MTT法发现β-雌二醇、β-雌二醇纳米粒都能抑制HSCs的增殖,并且随时间和浓度增加抑制作用增强; (2)RT-PCR分析β-雌二醇、β-雌二醇纳米粒干预组HSCsTGF-β1mRNA、CTGFmRNA的表达明显下降;与雌二醇比较,雌二醇纳米粒抑制HSCs TGF-β1mRNA、CTGFmRNA表达的作用增强; (3)免疫细胞化学分析β-雌二醇、β-雌二醇纳米粒干预组HSCsα-SMA、TGF-β1、CTGF蛋白表达明显下降。β-雌二醇纳米粒与β-雌二醇比较其抑制HSCα-SMA、TGF-β1、CTGF蛋白表达的作用增强。 结论(1)β-雌二醇纳米粒和β-雌二醇一样仍具有抑制HSC的增殖、活化及致纤维化生长因子TGF-β_1及其下游信号CTGF的mRNA和蛋白表达的作用; (2)β-雌二醇纳米粒和β-雌二醇在10~(-8)mol/l浓度,干预48小时,β-雌二醇纳米粒对抑制HSC的增殖、活化及致纤维化生长因子TGF-β_1及其下游信号CTGF的mRNA和蛋白表达的作用比β-雌二醇要强; (3)β-雌二醇纳米粒和β-雌二醇对HSC的增殖、活化及致纤维化生长因子TGF-β_1及其下游信号CTGF的mRNA和蛋白表达的影响是其抗肝纤维化的作用之一。


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