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TNF-α在大鼠慢性阻塞性肺疾病发病中的作用及rhTNFR:Fc的干预影响

张程  
【摘要】: 目的探讨肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在大鼠慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病中的作用及重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR:FC)的干预影响。 方法48只大鼠随机分为4组:正常对照组、COPD组、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白干预组及假干预组。单纯吸烟法建立COPD模型,干预组皮下注射rhTNFR:Fc进行干预,假干预组皮下注射空白模拟制剂。各组随机抽取半数大鼠以小动物肺功能测定系统测定肺功能。酶联免疫吸附法(ELISA)测定各组血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的TNF-α浓度。支气管肺泡灌洗计数BALF中白细胞总数、中性粒细胞和巨噬细胞计数及其百分比,肺组织切片行苏木素-伊红染色观察形态学改变,并定量测定肺平均内衬间隔(MLI)、平均肺泡数(MAN),利用脱氧核糖核酸末端转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)技术对肺泡隔凋亡细胞的阳性率进行检测,ELISA检测BALF中血管内皮细胞生长因子(VEGF)含量,Western blot检测血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)蛋白、基质金属酶-9蛋白(MMP-9)的表达,使用自动生化分析仪测定各组大鼠血清白蛋白含量。 结果 (1)COPD组0.3秒用力呼气量占用力肺活量比值(FEV_(0.3)/FVC)和呼气峰流速(PEF)较正常对照组和rhTNFR:Fc干预组降低(P<0.05),但和假干预组比较差异无统计学意义(p>0.05)。假干预组FEV_(0.3)/FVC、PEF较rhTNFR:Fc干预组降低(p<0.05)。 (2)COPD组血清中TNF-α浓度高于正常组(P<0.05)、rhTNFR:Fc干预组(P<0.05),和假干预组比较差异无统计学意义(p>0.05)。假干预组血清中TNF-α浓度高于rh/NFR:Fc干预组,差异有显著性(p<0.05)。COPD组BALF中TNF-α浓度高于正常对照组(P<0.05),但和rhTNFR:Fc干预组、假干预组比较差异均无统计学意义(p>0.05)。 (3)COPD组BALF中白细胞总数、中性粒细胞计数及百分比高于正常组(P<0.01,P<0.05,P<0.05)、rhTNFR:Fc干预组(P<0.01,P<0.05,P<0.05,),和假干预组比较差异无统计学意义(p>0.05)。假干预组BALF中细胞总数、中性粒细胞计数及百分比高于rhTNFR:Fc干预组(P<0.01,p<0.05,P<0.05)。 (4)COPD组MLI比正常对照组增高(p<0.05),其MAN比正常对照组、rhTNFR:Fc干预组降低(P<0.05),但MLI、MAN和假干预组比较差异均无统计学意义(p>0.05)。假干预组MAN低于rhTNFR:Fc干预组(p<0.05)。 (5)COPD组肺泡隔细胞凋亡指数(AI)高于正常对照组、rhTNFR:FC干预组(P<0.05),和假干预组比较差异无统计学意义(p>0.05)。假干预组肺泡隔细胞AI高于rhTNFR:FC干预组,差异有统计学意义(P<0.05)。 (6)COPD组BALF中VEGF含量较正常对照组降低(P<0.05),肺组织中VEGFR-2蛋白表达较正常对照组降低(P<0.05),和假干预组比较差异无统计学意义(p>0.05)。COPD组肺组织中MMP-9表达较rhTNFR:Fc干预组升高(P<0.05)。 (7)COPD组体重较正常对照组、rhTNFR:Fc干预组体重降低,(P<0.01),和假干预组比较差异无统计学意义(p>0.05)。COPD组血清白蛋白较正常对照组降低(p<0.05),但与rhTNFR:Fc干预组和假干预组比较差异无统计学意义(p>0.05)。 (8) (COPD组+假干预组)血清中TNF-α浓度与FEV_(0.3)/FVC、PEF呈负相关(r=-0.67,F=-0.77,p<0.05)。(COPD组+假干预组)BALF中TNF-α浓度与FEV_(0.3)/FVC、PEF呈负相关(r=-0.83,r=-0.76,p<0.05)。COPD组大鼠血清TNF-α浓度与体重呈负相关(r=-0.75,p<0.05),与血清白蛋白浓度呈负相关(r=-0.73,p<0.05)。 结论 (1)TNF-α与吸烟大鼠COPD形成有关,并参与肺部病理变化、气道炎症形成、损害肺功能、导致营养不良,促进肺泡隔细胞凋亡。 (2)VEGF含量降低和肺组织VEGFR-2表达下降可能和吸烟大鼠肺气肿形成有关。 (3)rhTNFR:Fc通过抑制TNF-α对改善吸烟大鼠肺部病理、减轻气道炎症、延缓肺功能损害、降低肺泡隔细胞凋亡凋亡、改善营养状态具有一定作用。


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