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Hsp72及槲皮素对HMGB1释放及促炎功能的影响

唐道林  
【摘要】: 近年发现,核蛋白高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1,HMGB1)可释放到细胞外成为一种重要的细胞因子,介导局部或全身炎症反应,成为目前感染及危重病防治研究中一个重要新靶标。热休克反应(heat shock response,HSR)是生物机体在各种应激状态下产生的自身防御适应反应。HSR除了具有抗损伤、抗细胞凋亡作用外,还具有抗炎作用。HSR的抗炎作用与其诱导产生热休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)有关,但具体机制目前还不清楚。热休克蛋白72(Hsp72)是HSPs家族中最重要的成员,也是应激诱导表达增加最多的成员。槲皮素(quercetin)是一种具有多种生物活性的黄酮类化合物,存在于多种中草药中,毒副作用小,具有广泛的药理作用。Hsp72和槲皮素对HMGB1有何影响,目前仍不清楚。本研究首先观察HMGB1在儿童感染性疾病中的改变及其临床意义,并重点探讨Hsp72及槲皮素对HMGB1移位、释放及促炎功能的影响及其分子机制。 首先,本研究观察了HMGB1在儿童感染性疾病中的改变及意义。(1)脓毒症患儿血清HMGB1水平改变:脓毒症患儿入住重症监护病房首次测定的血清HMGB1含量显著高于正常对照组;动态观察发现,病情好转组血清HMGB1含量降低,而病情恶化组血清HMGB1含量继续增高。(2)脑膜炎患儿脑脊液HMGB1及HSPs水平改变:与对照组、结核性脑膜炎组(结脑组)、病毒性脑膜炎组(病脑组)相比,化脓性脑膜炎组(化脑组)脑脊液HMGB1含量显著增高,但结脑组与病脑组、结脑组与对照组HMGB1水平差异不明显;脑膜炎Hsp72水平高于对照组,且化脑组及结脑组的Hsp72水平高于病脑组;脑膜炎αB-晶体蛋白水平高于对照组,但是化脑组、病脑组及结脑组之间无显著差异;脑膜炎热休克蛋白90(Hsp90)水平与对照组之间无显著差异,而且含量很低。上述结果表明HMGB1参与了儿童脓毒症的发病过程,检测脑脊液HMGB1和不同HSPs水平可能辅助鉴别诊断脑膜炎亚型。 其次,本研究重点探讨了Hsp72对HMGB1移位、释放及促炎功能的影响。各种炎性刺激,例如大肠杆菌内毒素即脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及过氧化氢(H_2O_2)促进了巨噬细胞HMGB1从胞核向胞浆移位以及主动分泌。上述过程伴随HMGB1出核运输蛋白染色体区域维持蛋白1(CRM1)的改变:(1)CRM1从胞核向胞浆移位;(2)CRM1与HMGB1结合增加;(3)CRM1蛋白表达增加。此外,H_2O_2促进了组蛋白H3乙酰化发生。通过HSR或者基因转染间接或直接增加细胞内源性Hsp72表达能够显著抑制上述因素诱导的HMGB1移位和释放。Hsp72对HMGB1释放的抑制作用与Hsp72在核内与HMGB1形成复合物,竞争性抑制CRM1与HMGB1的结合有关。通过基因重组的方法去掉Hsp72基因的核定位信号(nuclear localization signal,NLS)和肽结合结构域(peptide binding domain,PBD)抑制了H_2O_2所致Hsp72与HMGB1的结合以及废除了Hsp72对HMGB1释放和移位的抑制。进一步研究发现Hsp72能够抑制组蛋白H3乙酰化、促进组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)与HMGB1结合,这可能使得HMGB1处于低乙酰化状态,从而影响HMGB1出核。Hsp72过表达还能抑制H_2O_2所致CRM1表达增加。上述研究表明Hsp72主要通过影响HMGB1出核环节来抑制其释放。此外,本研究发现HMGB1参与了氧化应激和氧化损伤过程,H_2O_2时间、剂量依赖性地诱导HMGB1释放,且H_2O_2所诱导的HMGB1分泌依赖于JNK和ERK MAPK通路的活化。接着,本研究观察了Hsp72对胞外HMGB1促炎功能的影响,发现Hsp72过表达能够显著抑制HMGB1所致促炎细胞因子TNF-α和白介素1β(IL-1β)的释放及其mRNA表达增高。而且Hsp72过表达不但显著抑制HMGB1所致JNK、ERK、p38 MAPK的活化,而且抑制IκB的降解、NF-κB p65的核移位,使得NF-κB的DNA结合能力降低。上述研究表明Hsp72通过作用于MAPK和NF-κB通路来抑制HMGB1的促炎功能。 最后,本研究观察了槲皮素在小鼠致死性内毒素血症防治中的作用以及对HMGB1释放和促炎功能的影响。动物实验证明槲皮素预给药降低内毒素血症小鼠的死亡率以及抑制TNF-α和HMGB1的释放。而且于内毒素血症发生后槲皮素延迟给药也能提高动物存活率,抑制HMGB1释放。随后体外细胞实验证明槲皮素不但抑制了LPS、TNF-α所致HMGB1移位和释放,而且还抑制了HMGB1所致TNF-α和IL-1β释放和表达。进一步机制研究发现槲皮素能够抑制LPS及HMGB1所致MAPK和NF-κB通路的活化。上述研究表明,槲皮素通过抑制HMGB1的释放和促炎功能对小鼠致死性内毒素血症具有防治作用。 综上所述,HMGB1参与了儿童脓毒症、中枢神经系统感染的发病与转归,在儿童感染性疾病中发挥重要作用;H_2O_2通过CRM1和JNK、ERK MAPK依赖性通路促进了单核巨噬细胞主动分泌HMGB1;Hsp72不但通过其PBD结构域与HMGB1结合而竞争性地抑制CRM1与HMGB1结合,并通过与HMGB1和HDAC1结合维持HMGB1低乙酰化状态而抑制各种炎性刺激导致的HMGB1释放,而且通过干预MAPK和NF-κB通路而抑制HMGB1诱导的TNF-α和IL-1β的表达和释放;槲皮素通过抑制MAPK和NF-κB通路的活化而抑制HMGB1释放及促炎功能,从而有效地防治小鼠致死性内毒素血症。


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