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Neuregulin-1基因多态性及功能表达与精神分裂症

张红星  
【摘要】: 目的: (1)通过核心家系Neuregulin-1(Nrg-1)基因单核苷酸多态性传递不平衡分析,探讨Nrg-1基因多态性与精神分裂症的关联; (2)通过测定精神分裂症动物模型中枢和外周的Nrg-1基因mRNA表达,探索Nrg-1基因中枢和外周表达变化关系; (3)通过测定精神分裂症患者外周血Nrg-1mRNA及NRG-1蛋白表达变化,初步探索精神分裂症患者Nrg-1基因功能表达变化情况及功能变化与抗精神病药物疗效的关系。 从不同层次多角度考查Nrg-1与精神分裂症的相关性,推测Nrg-1基因与精神分裂症的病理关系,为阐明精神分裂症的病理机制提供线索。 方法: (1)在258个中国汉族精神分裂症患者的核心家系(患病个体及其亲生父母)中,测定位于Nrg-1基因5’端的四个单核苷酸多态位点——rs221533(C/T)、rs7820838(C/T)、433E1006(A/G)和rs3924999(C/T),应用实时定量PCR进行基因分型和传递不平衡检验,分析该基因多态位点等位基因及单倍体在精神分裂症患者核心家系中的传递情况,分析该基因与精神分裂症易感性的关联。 (2)应用雄性SD大鼠制作MK-801精神分裂症动物模型(0.6mg/kg,100μl/20g),设对照组1(不施加任何因素)和对照组2(注射等体积的生理盐水),应用半定量RT-PCR检测精神分裂症大鼠中枢与外周Nrg-1mRNA的表达变化,并应用免疫组化方法同时检测大鼠中枢NRG-1蛋白表达情况,面积百分数做为评定指标。通过与对照鼠相比较,分析中枢和外周的表达变化关系。 (3)采用半定量RT-PCR方法在31例首发阳性亚型精神分裂症患者中进行外周血Nrg-1mRNA表达测定,与16位同胞和无血缘关系的33例健康对照外周血中的Nrg-1mRNA表达比较分析,PANSS量表减分率评定临床疗效,追踪观察4周,了解Nrg-1mRNA的变化与药物疗效和关系。 (4)应用双抗体夹心放射免疫标记分析法测定(3)中21位患者及33位健康对照者血清NRG-1蛋白γ计数,并追踪观察患者4周,比较分析NRG-1蛋白γ计数变化。 (5)Genehunter2.0进行传递不平衡分析外,其余数据经SPSS12.0进行统计分析。根据资料特征分别选用独立样本t检验、单因素方差分析、多因素方差分析、相关分析和logistic回归分析。 结果: (1)研究对象进行Hardy-Weinberg(简称H-W)平衡分析,样本中四个单核苷酸位点全部符合H-W平衡,x~2值分别为:2.494、3.800、5.454、4.912;P值分别为:0.287、0.150、0.065、0.086。 (2)在258个中国汉族核心家系中,rs221533、433E1006、rs3924999三个SNP均存在显著传递不平衡,优先传递的等位基因分别是:C、A、T,x~2值分别为:27.45、56.08和10.53;P值分别为:0.000、0.000和0.001。rs7820838未检到不平衡传递(x~2=3.31,P=0.081)。频率大于5%单倍体传递分析:rs221 533-rs7820838-433E1006联合分析,单倍体C/C/G和C/C/A传递存在显著性差异(x~2分别为5.26、45.08;P值分别为0.026、0.000);rs221533-rs7820838-433E1006-rs3924999联合分析,单倍体C/C/G/T优先传递(x~2=10.71,P=0.001)。单倍体C/C/A/C(4%)和C/C/A/T(4%)频率虽小5%,但存在显著性差异,前者共有27个单体,传递21个(P=0.006),后者共有27个单体,全部传递(P=0.000)。 3)213个阳性亚型的精神分裂症核心家系中:rs221533、433E1006、rs3924999仍存在显著传递不平衡,优先的传递的等位基因分别是:C、A、T,x~2值分别为:20.83、60.48和9.32,P值分别为:0.000、0.000和0.003。rs7820838未检到不平衡传递(x~2=0.96,P=0.369)。单倍体频率大于5%传递分析:rs221533-rs7820838-433E1006联合分析,只有单倍体C/C/A存在显著性差异,39条单倍体全部传递(x~2=39,P=0.000),C/C/G则未检出差异传递。rs221533-rs7820838-433E1006-rs3924999传递不平衡分析中共发现14种类型的单倍体,单倍体C/C/G/T明显传递不平衡,存在显著性差异(P=0.011)。单倍体C/C/A/C(占1.6%)共有18个单体,全部传递,存在显著性差异(P=0.000),单体C/C/A/T(占3.2%)共有18个单体,全部传递(P=0.000)。 (4)三组SD大鼠(对照组1、对照组2、模型组)中枢及外周Nrg-1mRNA表达均存在显著性差异(中枢:F=9.141,P=0.001;外周:F=8.389,P=0.001),模型组明显高于对照组1和对照组2,两对照组之间无显著性差异;30只大鼠自身中枢与外周Nrg-1mRNA表达存在正相关关系(r=0.597,P=0.000),免疫组化结果中枢NRG-1蛋白表达模型组均明显高于两对照组。 (5)精神分裂症患者组服药前与同胞组和非同胞对照组间Nrg-1mRNA比较存在显著性差异(F=6.722 P=0.002),病例组明显低于同胞组和非同胞对照组,同胞组和非同胞对照组间差异无统计学意义。病例组在服药前(0w)与服药后第1周(1st w)、第2周(2nd w),第3周(3rd w),第4周(4th w)Nrg-1mRNA表达量比较,存在显著性差异F=7.482,P=0.000;服药后2nd w、3rd w、4th w与0W相比均显著升高,服药后3rd w、4th w明显高于服药后1st w。服用不同药物的患者,服药后不同时间Nrg-1(于0w、1st w、2nd w、3rd w和4th w)mRNA表达差异均无显著性。.(6)精神分裂症患者入组时PANSS评分与Nrg-1mRNA呈负相关趋势(r=-0.251,P=0.172),4周后,PANSS总分减分率与患者服药前后Nrg-1 mRNA的变化呈正相关趋势(r=0.332,P=0.068),但均无统计学意义。 (7)病例组与对照组血清NRG-1蛋白γ计数比较,患者组明显低于对照组(t=5.325、P=0.000),4周后相比无显著性差异(t=1.382,P=0.173);病例组服药前、服药后1st w、2nd w、3rd w、4th wNRG-1蛋白γ计数,存在显著性差异(F=6.3666,P=0.000);服药后4th w与0w、服药后1st w、2nd w、3rd w相比显著升高,存在统计学意义。 结论: (1)Nrg-1基因多态性与中国汉族人群精神分裂症存在关联,尤其是支持与阳性亚型精神分裂症存在关联。 (2)在动物体内,Nrg-1基因mRNA外周与中枢的表达具有同步性,外周血mRNA表达情况可以在一定程度上反映中枢的变化。 (3)精神分裂症患者Nrg-1基因功能表达下降,抗精神病药物能够改善这种表达的低下,多种药物表现出相同的效果。 (4)NRG-1可能参与精神分裂症的病理过程,参与的机理与谷氨酸神经系统有关,NRG-1功能缺陷可能是精神分裂症病理机制之一,尤其是阳性亚型精神分裂症。


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