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水莲皂苷抗动脉粥样研究

张国刚  
【摘要】: 第一章水莲总皂苷药效学研究 研究背景 脂质异常主要是指血清总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)水平过高和(或)血清高密度脂蛋白.胆固醇(HDL-C)水平过低。已有多项临床试验表明,对于心血管高危人群,降低胆固醇水平有助于减少心脑血管事件的发生。血脂调节药是一类可以调整脂质代谢的药物,能够降低过高的血清TC或TG和(或)升高过低的血清HDL-C,以改善血脂代谢状况。 现有的调血脂药中,合成药大部分是基于单靶点作用机制,很难取得满意疗效;而中草药在降血脂方面的应用历史悠久、资源丰富、效果明显,具有得天独厚的优势,在中医的整体理论的指导下,具有多靶点、多成分整体协同作用的特点和优势。因此把现代医学的最新成果应用于中医药现代化领域,运用多靶点理论,从天然药物或中药中,开发新型降血脂药物将有力地推动中医药现代化的进行。 现代药理研究表明水莲皂苷具有明显的抗应激、抗病毒、降血脂、活血、抗炎,抗衰老和抗脂质过氧化等作用。本课题拟按新药审评要求,设计动物模型评价水莲总皂苷调节甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平的作用,以期为新药开发提供实验依据。 方法 采用自动生化分析仪,测定水莲总皂苷干预后,高血脂大鼠的TG、TC、HDL-C以及LDL-C的含量变化;采用智能血液粘度仪,测定低、高切变率下的全血粘度(ηb)、血浆粘度(ηp)、血细胞比容(HCT)、低、高切变率下的全血还原粘度(ηr)、红细胞聚集指数(AI)等指标;通过肉眼观察主动脉弓部粥样斑块的分布特点,利用LEICAQ5501W图像分析仪测量计算主动脉弓部脂质斑块面积的百分比。 结果 1.水莲总皂苷预防和治疗各三个剂量组和阳性药物组能明显降低高血脂大鼠的TG、TC、LDL-C的水平,但对HDL-C作用不明显。 2.血液流变学显示,水莲总皂苷能明显降低高脂血症大鼠低、高切变率下的全血粘度和全血还原粘度、血细胞比容;但对血浆粘度和红细胞聚集指数影响不大。 3.抗动脉粥状硬化显示,正常对照组动物主动脉弓内膜未发现脂质斑块沉积,内膜光滑,呈灰白色;模型对照组动物主动脉弓内膜均病变严重,脂质斑块面积大,多呈乳黄色环状隆起;给药七组动物主动脉弓内膜均未见明显病变,个别可见轻微病变,内膜稍显粗糙,偶见淡乳黄色浊颗粒。脂质斑块面积百分比明显低于模型对照组。 结论 1、水莲总皂苷能明显降低高血脂大鼠的TG、TC、LDL-C的水平,明显降低高脂血症大鼠低、高切变率下的全血粘度和全血还原粘度、血细胞比容。 2、倒水莲总皂苷能明显降低高脂血症对家兔主动脉弓的损伤。 第二章水莲皂苷C对急性冠脉综合征患者MMP-9及sICAM-1影 响的研究 研究背景 新近研究表明蛋白水解酶(proteolytic enzyme)与急性冠脉综合征(ACS)的发生关系密切,并发现急性冠脉综合征患者血浆中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的水平明显增高,与动脉粥样硬化斑块的稳定性有关;另外,细胞间粘附分子也与动脉粥样硬化斑块的形成及破裂有重要关系,水莲皂苷具有明显的抗炎活性,阻止内膜增生等具有内皮保护作用,但其作用机制有待进一步研究,能否通过影响基质金属蛋白酶及粘附分子从而起到稳定动脉粥样硬化斑块的作用尚未见报道。因此,本文就水莲皂苷对急性冠脉综合征患者基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9,MMP-9)、sICAM-1的影响及意义做了临床研究。 目的 探讨MMP-9,sICAM-1与急性冠脉综合征之间的关系及水莲皂苷C对,急性冠脉综合征患者的保护作用。 方法 将符合急性冠脉综合征的患者96例,分为急性心肌梗死组(n=46)和不稳定型心绞痛组(n=50),分别观察服用水莲皂苷用药前后MMP-9,sICAM-1的变化。急性心肌梗死组和不稳定型心绞痛组各分为水莲皂苷C组(A组)和非水莲皂苷C用药组(B组),另设健康对照组(C组,n=20),MMP-9,sICAM-1的检测采用夹心酶免疫法。 结果 急性冠脉综合征的患者血清MMP-9,sICAM-1均明显升高,以急性心肌梗死组升高最明显,经水莲皂苷C治疗后上述两项指标均下降明显,较非用药组有明显下降。 结论 水莲皂苷C可降低急性冠脉综合征患者血清MMP-9,sICAM-1水平。 第三章水莲皂苷抗炎机制研究 研究背景 黄花倒水莲(Polygala aureocauda Dunn,简称水莲皂苷)为一民间草药,系远志属多年生小灌木。主要分布在湖南、福建、广东、广西,主要用于高血脂、急慢性肝炎、跌打损伤等疾病的治疗。研究表明,其主要的化学成分是皂苷和口山酮类化合物,水莲皂苷C为主要的皂苷单体。已有的药理实验表明,水莲总皂苷具有显著的抗炎活性,但其具体的抗炎成分及抗炎机制尚不明确。因此,本课题拟深入研究水莲皂苷单体皂苷C(Reinioside C,RC)的抗炎分子机制。 方法 采用酶联免疫吸附试验研究水莲皂苷C对体外培养的单核细胞中氧化型低密度脂蛋白(oxide-low density lipoprotein,ox-LDL)诱导的肿瘤坏死因子α(tumot necrosis factor-α,TNF-α)细胞间黏附因子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)等因子的影响;采用高效液相色谱法,测定了RC对体外培养的单核细胞中ox-LDL诱导的非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)含量的影响;亦采用高倍显微镜观察法,研究Re对单核-内皮细胞黏附的影响。采用凝胶显影法,检测核转录因子-κB(nuclear facor-κB,NF-κB)活性。 结果 RC能明显降低ox-LDL诱导的单核细胞中TNF-α含量,此作用呈现一定的浓度依赖性;RC能明显降低ox-LDL诱导的单核细胞中sICAM-1含量,此作用呈现一定的浓度依赖性;ox-LDL能诱导单核细胞释放ADMA增加,促进单核。内皮粘附;RC能明显降低ox-LDL诱导的单核细胞中ADMA含量,亦呈现一定的浓度依赖性,RC能抑制NF-κB的活性;RC能减少单核—内皮细胞黏附。 结论 1、ox-LDL能诱导单核细胞ADMA释放增加,黄花倒水莲皂苷C可能通过抑制NF-κB活性从而降低ox-LDL诱导的单核细胞ADMA高表达。 2、黄花倒水莲皂苷C能抑制ox-LDL诱导的单核-内皮细胞粘附和单核细胞TNF-α,sICAM-1释放增加,其作用与降低ADMA水平有关。


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