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替加氟复合脂质体的研究

曾昭武  
【摘要】: 替加氟是一种治疗肝脏肿瘤的常用药物,但其毒副作用较大,并发症较多,靶向性不强,使其对肝脏肿瘤疾病的治疗受到限制。 研究目的:以脂质体为药物载体,以肝靶向、低毒与缓释为目标,以替加氟(Tegafur)为模型药物,系统研究常规脂质体、长循环脂质体、长循环热敏脂质体和磁性长循环热敏脂质体、可控运动型双脂质体的处方、制备工艺、性质、靶向性和药动学规律。 方法:以脂质体的包封率为指标综合评价,采用正交设计对制备工艺进行优化,用反相蒸发超声法制得替加氟脂质体,并考察脂质体的冻干条件。同法制得替加氟长循环脂质体、长循环热敏脂质体、磁性长循环热敏脂质体。通过胆固醇化寡核苷酸进行普通脂质体和磁性脂质体之间的连接可制备成可控运动型双脂质体。采用原子力显微镜、透射电镜、纳米粒径仪、X射线衍射仪、振动样品磁强计、高效液相色谱仪等检测其形态、粒径、Zeta电位、磁性、磁性粒子晶样分析等性质。 结果:在选定波长下高液色相色谱中各辅料、组织血清中的物质对替加氟的检测无干扰。替加氟常规脂质体其最佳制备工艺为磷脂浓度为40mg·ml~(-1),药脂比为1:40,超声时间为6min,磷脂与胆固醇比为4:1,其平均包封率为(68.64%±1.68)%。平均粒径为空白脂质体44.1nm,常规脂质体115.1nm,冻干脂质体为83.2nm;Zeta电位为常规脂质体-27.3±-7.50mv,冻干脂质体-32.3±-6.39mv。替加氟长循环脂质体为123.9nm,12h的累积释放量不足10%。替加氟长循环热敏脂质体的包封率为67.71%,粒径为88.7nm。在42℃加热30min时,药物释放率85.2%达到最高值。调节盐酸和PEG2000的量可以控制改良化学共沉淀法制备的磁性纳米粒的粒径在10至50nm之间,四氧化三铁纳米粒的粒径减少主要是由于盐酸与其反应而致。替加氟磁性长循环热敏脂质体电位为-38.7±0.80mv,PH值为7.42,其温升与剂量、电流下场强呈直线正相关性;其饱和磁化强度约为36emu·g~(-1),具有超顺磁性和强磁性;包封率为65.48%;磁控并加热的替加氟磁性长循环热敏脂质体组的肝内8h药时曲线下面积是游离药物组的17.45倍,是替加氟长循环脂质体组的3.9倍;其肝外组织血浆、肾器官中比游离组低。其肝靶向效率达到73.9%。替加氟长循环脂质体组半衰期比替加氟游离药物组明显延长。可控运动型双脂质体的体外磁响应性好,具有超顺磁性和强磁性,综合粒径为134.3nm。 结论:替加氟复合脂质体的制备条件温和,简单可行,制得的产品具有较好的稳定性,显著增加药物在肝脏的分布,降低了药物的肾毒性,并增加了机体对药物的吸收和利用。制得的脂质体达到了本课题的预期目标。


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