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PAX2基因多态性和蛋白表达与小儿过敏性紫癜相关性研究

陈静  
【摘要】: 目的 1.研究成对盒-2(Paired Box-2,PAX2)基因多态性在健康人群与过敏性紫癜(Henoch-schonlein purpura,HSP)患者的分布频率及特点; 2.探讨PAX2基因多态性与HSP易感性的关系,并进一步分析基因多态性与HSP不同临床表型、紫癜性肾炎(Henoch-schonlein purpuranephritis,HSPN)患儿肾脏病理特征之间的相关性; 3.研究PAX2蛋白在不同临床表现、不同病理严重程度的HSPN肾组织中的表达水平及其差异,并探讨PAX2不同基因型患儿PAX2蛋白表达的差异。 材料与方法 本研究第一部分共纳入健康对照者100例,HSP患者118例(其中HSPN患儿80例、HSP无肾损害患儿38例)。自周围静脉血标本提取DNA,应用PCR、DHPLC及直接测序的方法检测健康者及HSP患者PAX2基因型,应用病例-对照研究方法探讨PAX2基因多态性与HSP易感性及临床和肾脏病理的关系。本研究第二部分以64例肾组织病理资料完善的HSPN患儿为研究对象,应用PAX2多克隆抗体,应用免疫组化法检测病变肾组织中PAX2蛋白的表达情况。 结果 1.PAX2基因外显子(exon)1-7,9,10,12无单核苷酸多态性,exon8处2种SNP呈紧密连锁的单倍型(798C>T+909A>C),exon11存在SNP为1164 T>A。798C/909A和798T/909C等位基因频率在对照组分别为93%和7%,在HSP组中的分别为89.41%和10.59%,两组间798C/909A和798T/909C等位基因分布频率比较差异无统计学意义(x~2=2.506,p=0.113)。PAX2等位基因798CC/909AA,798CT/909AC和798TT/909CC在对照组分别为87.00%,12.00%,1.00%,在HSP组分别为79.66%,19.49%,0.85%;两组间各基因型分布频率比较差异无统计学意义(p=0.198)。1164 T和1164A等位基因频率在对照组分别为99.5%和0.5%,在HSP组中的分别为99.15%和0.85%,两组间1164 T和1164A等位基因分布频率比较差异无统计学意义(x~2=0.091,p=0.662)。PAX2等位基因1164TT,1164TA和1164AA在对照组分别为99.00%,1.00%,0,在HSP组分别为98.31%,1.69%,0;两组间各基因型分布频率比较差异无统计学意义(p=0.661)。 2.HSP患者中,由PAX2 exon8多态性所致不同基因型分布与患者的性别、年龄、关节受累、胃肠道症状等均无明显关系(p>0.05),而在肾脏损害临床表型方面,PAX2基因exon-8-798CT/909AC杂合基因型出现频率显著增高(p=0.039)。 3.在HSPN组,798CC/909AA,798CT/909AC和798TT/909CC基因型频率分别为75%,25%,0。与正常对照组及HSP无肾损害组相比,杂合子基因型798CT/909AC频率显著性增加(p<0.05)。HSPN患儿不同临床表型之间PAX2基因型频率分布无显著性差异(p>0.05)。 4.HSPN组肾组织中存在不同程度PAX2再表达,其中远端小管表达明显高于近端小管和足细胞(p<0.05),足细胞表达较微弱,集合管表达不明显。正常肾脏未见PAX2表达。 5.相关分析发现,肾小球足细胞PAX2蛋白表达积分与肾小球病理积分呈正相关(p<0.05),与尿沉渣红细胞计数呈负相关(p<0.05);远端小管PAX2蛋白表达积分与尿沉渣红细胞计数呈正相关(p<0.05),与24小时尿蛋白定量呈负相关(p<0.05);近端小管PAX2蛋白表达积分与肾小管病理积分呈正相关(p<0.05),与24小时尿蛋白定量呈负相关(p<0.05);壁层上皮细胞PAX2表达阳性者,肾小球病理积分明显增加(p<0.05)。 6.携带798CT/909AC基因型的患儿,在近端小管和远端小管部位,PAX2表达积分较携带798CC/909AA基因型者显著增高(p<0.05),24小时尿蛋白定量亦明显增加(p<0.05)。 结论 1.汉族儿童PAX2基因exon1-7,9,10,12无单核苷酸多态性,exon8处2种SNPs呈紧密连锁的单倍型(798C>T+909A>C)。首次发现汉族儿童exon11存在低频率SNP,为1164 T>A,突变频率约为0.5%。 2.PAX2基因exon8-798CT/909AC基因型不增加HSP发生的易感性,但增加HSP中肾脏受累的易感性,而与肾脏受累临床表型和病理的严重程度无明显关联。 3.HSPN肾组织中存在PAX2蛋白回归表达,以肾小管上皮细胞表达为主,肾小球区表达明显较肾小管为弱。 4.PAX2基因exon8-798CT外显子个体肾小管上皮细胞PAX2蛋白表达显著高于exon8-798CC外显子的个体。 5.PAX2基因exon8-798CT外显子个体与exon8-798CC外显子个体相比,临床表现为较为明显的蛋白尿。 6.PAX2基因激活并在肾脏中大量表达,可能并不参与紫癜性肾炎的发病机制,而仅仅与细胞损伤后的修复相关。


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