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β-肾上腺素类药物对映体的手性拆分研究

焦飞鹏  
【摘要】: 在医药领域,许多品种是手性的,在人工合成的药物中,手性药物约占一半,但目前仍以外消旋体给药为主。众多研究表明,药物对映体具有不同的药动学和药效学,因而制取高纯度的光学活性手性化合物是手性工业发展的必然要求。本文综述目前主要的手性拆分方法及其研究进展,对比各种方法的利弊,主要以β-肾上腺素类药物对映体为目标物,对三种具有代表性的手性拆分方法进行了比较详细的研究与探讨,其中关于手性液膜拆分的研究在国内至今还鲜见报道,这为外消旋体制备性拆分的研究开创一个新领域,具有很大的应用前景。主要研究工作如下: 第Ⅰ部分色谱拆分 采用手性选择剂固载薄层色谱拆分克伦特罗外消旋体,对流动相组成、配比和手性选择剂固载量进行考察,优化分离条件;比较手性选择剂作薄层色谱流动相添加剂和固载薄层色谱法拆分的效果,研究结果表明,手性选择剂固载薄层色谱法具有更好的手性识别能力,并从分子间作用力角度探讨手性选择剂固载薄层色谱实现拆分的分子作用模型; 以β-环糊精及其衍生物为手性流动相添加剂,建立氯噻酮对映体的高效液相色谱拆分方法,着重研究拆分氯噻酮对映体的过程热力学,结合所得的热力学参数对β-环糊精及其衍生物拆分能力的差异进行比较和分析。结果表明此拆分过程都属于焓控过程,拆分能力的不同主要是因为手性添加剂与对映体形成氢键作用、空间位阻效应和立体构象匹配程度存在差异; 研究萘普生外消旋体在高效液相色谱系统中的拆分,考察羟丙基-β-环糊精的浓度、流动相pH值、有机溶剂的种类及浓度、有机修饰剂浓度、不同手性流动相添加剂以及柱温等对拆分效果的影响,得到萘普生外消旋体的优化拆分条件:25mmol/L羟丙基-β-环糊精,15%乙醇,0.5%三乙胺,pH 3.5;柱温25℃;流速1mL/mim检测波长,254 nm。计算拆分过程的热力学参数,研究其色谱保留机制; 采用4-乙烯基吡啶为功能单体,三甲氧基丙烷三甲基丙烯酸酯为交联剂,制备出S-萘普生的分子印迹聚合物,并用作高效液相色谱固定相,对其进行评价。研究流动相流速、不同功能单体和柱温等对拆分效果的影响,测定出分离过程的热力学参数。计算结果得出△H和△S皆为负值,并且熵的变化很小,这说明萘普生印迹分子拆分过程是焓控过程; 以羟丙基-β-环糊精为手性选择剂,采用毛细管区带电泳拆分克伦特罗外消旋体。研究β-环糊精种类、浓度、缓冲液pH值及浓度、分离电压和操作温度等对分离的影响,并对分离条件进行优化:30mmol/L羟丙基-β-环糊精,50 mmol/L的磷酸盐缓冲液(pH 2.5),分离电压24 kV,操作温度20℃,分离度可达到6.78。对手性拆分机理进行探讨,测定羟丙基-β-环糊精与两对映单体的结合常数及热力学参数,对毛细管区带电泳定量能力也进行考察。 第Ⅱ部分萃取拆分 以S,S-酒石酸酯为手性选择剂,研究25℃下普萘洛尔外消旋体在水相和有机相两相体系中的萃取分配行为,考察水相pH值、外消旋体初始浓度、不同溶剂和不同烷基链酒石酸酯对手性萃取性能的影响,确立了实验中较好的萃取拆分条件:S,S-酒石酸十二酯为手性选择剂,氯仿为有机溶剂,水相pH值为4.4,对映体初始浓度为5.0mmol/L,这样有机相中的对映体过量值e.e.%可大于9%。基于此条件,对萃取过程进行量热分析。 第Ⅲ部分手性液膜拆分 以正辛醇为有机相溶剂,D-二苯甲酰酒石酸和D-二对甲苯甲酰酒石酸的组合作为手性选择剂,使用聚偏氟乙烯中空纤维支载液膜手性分离沙丁胺醇外消旋体。考察外消旋体与组合手性选择剂的摩尔浓度比、缓冲液pH值对支载液膜手性分离性能的影响。研究表明当外消旋体与组合手性选择剂的摩尔浓度比为2:1:1时,分离因子α和对映体过量值e.e.%在实验中所能达到的最大值分别为1.49和19.74%,而较好的缓冲液pH值范围是7~7.2; 基于手性配体交换原理,首次研究了在含有N-n-十二烷基-L-羟基脯氨酸和铜离子配合物为手性配体的乳状液膜体系中选择性萃取扁桃酸对映体。考察扁桃酸外消旋体浓度、手性萃取途径、有机溶剂和表面活性剂配比、从外水相到内水相pH值梯度变化以及外水相pH值等对选择性萃取性能的影响,合适的萃取拆分条件为:表面活性剂Span-80和有机溶剂按照体积比9:91混合,组成有机膜相,然后与内水相1:1体积的混和,机械乳化后形成乳状液膜,再与1:2体积的外水相混合,扁桃酸外消旋体浓度为2.0 mmol/L,手性萃取途径是从外水相到内水相,外水相pH 5.8,内水相pH 3.8,Cu~(2+)浓度10 mmol/L; 以D-(+)-二苯甲酰酒石酸为手性载体,首次研究了克伦特罗对映体的厚体液膜法拆分,考察D-(+)-二苯甲酰酒石酸浓度、缓冲液pH值对手性拆分的影响。建立实验中优化的手性拆分条件和动力学拆分模型。在水相pH为7和手性载体与对映体浓度比为1:4的条件下,克伦特罗外消旋体能被有效拆分,分离因子大于1.08。同时进行动力学分析,测定出膜-料液界面的萃取反应表观速率常数k_1和膜-反萃相界面的反萃取表观速率常数k_2。


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