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利多卡因对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及机制研究

邹小华  
【摘要】: 研究背景尽管医疗条件和医疗手段不断的发展,缺血性心脏病仍然是发达国家患者主要的死亡原因,同时越来越多的发展中国家的人也受到缺血性心脏疾病的威胁。研究表明,心肌缺血再灌注的最终结果不但取决于缺血持续的时间,也依赖于发生再灌注损伤的程度。寻求切实有效的方法来治疗缺血再灌注损伤一直是医务工作者不懈努力的目标。近年来学者相对预处理提出的后处理的方法给减轻缺血再灌注损伤带来新的希望。全世界各相关领域的医务人员通过不同的途径证实缺血和药物后处理都可以减少缺血再灌注损伤。利多卡因作为一种酰胺类局部麻醉药,临床上也是用来治疗室性心律失常的常用药。多年来,国内外有不少专家学者针对利多卡因是否对心肌缺血再灌注损伤产生保护作用及可能的机制展开研究,多数的研究结果认为利多卡因可以对缺血再灌注心肌产生保护作用。以前的研究多从预处理的角度展开,利多卡因后处理及再灌注过程中应用利多卡因是否对缺血再灌注损伤心肌有保护作用还少有见报道。细胞凋亡和缝隙连接蛋白在心肌缺血再灌注损伤中的变化和作用也受到人们广泛关注。而且,目前的研究结果表明利多卡因的某些作用可能对再灌注过程中的细胞凋亡和缝隙连接蛋白变化产生影响。所以,文章将通过建立大鼠心肌急性缺血再灌注损伤模型,观察对比不同剂量不同用法利多卡因对再灌注损伤的影响,并探讨其可能的机制。 研究目的(1)研究利多卡因后处理是否对SD大鼠急性缺血再灌注心肌产生保护作用;(2)不同剂量不同用法的利多卡因对大鼠缺血再灌注心肌的作用是否有差异;(3)了解利多卡因后处理对大鼠缺血再灌注心肌细胞凋亡、bcl-2及bax及Cx43的影响;(4)通过应用mitoK_(ATP)通道阻滞剂了解利多卡因对大鼠缺血再灌注心肌的作用是否和mitoK_(ATP)通道有关。 研究方法实验分三部分。第一部分:利多卡因对SD大鼠急性心肌缺血再灌注损伤保护作用研究。采用健康雄性SD大鼠,腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg实施麻醉,气管切开机械通气。大鼠随机分为缺血再灌注组(I/R组)、利多卡因2mg/kg再灌注前单次应用组(L_1组)、利多卡因5mg/kg再灌注前单次应用组(L_2组)、再灌注前给予利多卡因2mg/kg并以100ug/kg/min持续输注至再灌注60分钟组(CL_1组)、再灌注前给予利多卡因2mg/kg并以200ug/kg/min持续输注至再灌注60分钟组(CL_2组)。各组大鼠均进行30min冠状动脉左前降支阻断并再灌注120分钟。记录各组基础、缺血30min、再灌注30min、再灌注60min及120min时HR、MAP并计算RPP;记录缺血期间及再灌注期间心律失常的发生情况;检测血清丙二醛浓度和超氧化物歧化酶水平;对各组心肌缺血及梗死面积进行统计;并观察心肌细胞态学的改变。第二部分:利多卡因对大鼠缺血再灌注心肌细胞凋亡、bcl-2及bax及Cx43的影响。健康雄性SD大鼠随机分为假手术组(C组)、缺血再灌注组(I/R组)、利多卡因处理组(CL_2)。除假手术组只行开胸和冠脉下穿线外,其余两组给予30min冠状动脉左前降支结扎和120min再灌注。CL_2再灌注前给予利多卡因2mg/kg并以200ug/kg/min再灌注前开始持续输注至再灌注60分钟。再灌注结束后留取缺血心肌用TUNEL法检测心肌细胞凋亡、免疫组化法检测bcl-2蛋白、bax蛋白及缝隙连接Cx43的表达。第三部分:利多卡因心肌保护作用的可能信号通路。健康雄性SD大鼠腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg实施麻醉并随机分为缺血再灌注组(I/R组)、mitoK_(ATP)阻滞剂5-HD处理组(5-HD组)、利多卡因处理组(CL_2组)、利多卡因联合5-HD组(CL_2+5-HD组)。所有大鼠均进行30min冠状动脉左前降支阻断后进行120min再灌注。5-HD组和CL_2+5-HD组在再灌注前静脉注射5-HD5mg/kg。CL_2组和CL_2+5-HD组在再灌注前静脉注射利多卡因2mg/kg并以200ug/kg/min再灌注前开始持续输注至再灌注60分钟。以血流动力学指标、心肌梗死面积为指标判断心肌损伤程度。 研究结果(1)再灌注前单次或再灌注期间持续泵注利多卡因均可使大鼠维持较为稳定的血流动力学,使SOD活性增加、MDA浓度降低(与I/R组比较P<0.05),并且减少心律失常的发生(与I/R组比较P<0.05);(2)再灌注前单次使用利多卡因不能减少心肌梗死面积(L_1、L_2组AN/AAR与I/R组比较P>0.05);再灌注期间持续使用利多卡因可以降低心肌梗死面积并且和剂量相关:CL_1组和CL_2组分别为44±5%和36±5%与I/R组(56±7%)比较P<0.05或P<0.01,CL_2组与CL_1组比较P<0.05;(3)再灌注期间持续使用利多卡因可以减少再灌注心肌中性粒细胞浸润,提高bcl-2/bax的比例(I/R组和CL_2分别为1.277和1.819,CL_2组有明显升高P<0.05)及降低心肌细胞凋亡率(I/R组和CL_2的凋亡指数分别为14±5.2%和6.0±3.3%,CL_2组有明显降低P<0.01);(4)缺血再灌注可以使危险区心肌Cx43表达降低,其OD值与对照组比较P<0.01,再灌注期间持续使用利多卡因可以降低再灌注损伤造成的缝隙连接蛋白Cx43的降解:CL_2组与I/R组比较P<0.01;(5)5-HD可以拮抗利多卡因稳定血流动力学及降低心肌梗死面积的作用:CL_2+5-HD组与I/R组比较无差异P>0.05,与CL_2组比较P<0.05。 研究结论(1)再灌注前单次或持续使用利多卡因可以减少再灌注心律失常;(2)再灌注前单次使用利多卡因不能降低心肌梗死面积;(3)再灌注期间持续输注利多卡因可以起到抗再灌注损伤作用;(4)利多卡因的抗再灌注损伤的作用与其减少氧化应激、减少中性粒细胞浸润、减少心肌细胞凋亡和Cx43的降解有关;(5)mitoK_(ATP)通道参与介导了利多卡因抗再灌注损伤的保护作用。


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