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非小细胞肺癌EGFR和HER2基因突变的流行病学研究

奉水东  
【摘要】: 第一篇非小细胞肺癌EGFR基因突变的流行病学研究 背景非小细胞肺癌(NSCLC)的发生和发展受到多个遗传和环境因素的影响。表皮生长因子受体(EGFR)基因介导的细胞信号传导通路在细胞的生长、增殖和分化中起重要作用,而EGFR基因突变可以使EGFR活性增加,进而使其下游通路被高度激活,与肿瘤(包括NSCLC)的发生、发展密切相关。既往的研究往往着眼于EGFR基因突变与抗NSCLC药物临床疗效的关系,没有关注EGFR基因突变发生的病因学。 目的通过对NSCLC病人的深入研究,以了解NSCLC病人EGFR基因突变的状况,以及探讨其主要环境影响因素。 方法选择2006年6月至2007年6月在湖南省肿瘤医院、中南大学湘雅医院和中南大学湘雅二医院三所大型医院收治住院并通过病理组织学诊断为NSCLC的所有病人作为研究对象,应用现况和回顾流行病学研究的方法,通过查阅病历、询问和DNA测序等手段获得有关环境暴露和EGFR基因突变的全面信息,再通过单、多因素分析探讨两者之间的关系。 结果NSCLC中EGFR基因外显子19和21总的突变率为17.0%(36/212),其中腺癌高于腺鳞癌(45.7%vs 18.9%,P<0.05),腺鳞癌高于鳞癌(18.9%vs 4.8%,P<0.05)。在212例NSCLC标本中共检测到5种引起氨基酸序列改变的突变类型,其中4种突变发生在外显子19:delE746-A750类型17例,delL747-P753insS类型3例,delL747-T751insS类型和delL747-S752insS类型各1例;1种突变发生在外显子21:14例均为L858R。NSCLC EGFR基因突变女性高于男性(50%vs 9.3%,P<0.01),非吸烟者高于吸烟者(42.2%vs 6.1%,P<0.01),EGFR基因突变与年龄和肿瘤TNM分期无关(P>0.05,P>0.05)。单因素分析结果表明吸烟,吸烟指数,经常油炸食物,烹饪油烟刺眼感,煤炉使用,排烟设备使用,煎炸食物摄取,烟薰食物摄取,癌家族史等与EGFR基因突变的发生存在相关关系;多因素非条件logistic回归分析显示:吸烟((?)=0.043)、煤炉使用((?)=1.456)和排烟设备使用((?)=0.166)是EGFR基因突变的影响因素。 结论本研究结果显示:湖南省NSCLC人群EGFR基因外显子19和21总的突变率为17.0%,女性高于男性,非吸烟者高于吸烟者,腺癌高于其它病理组织学类型。湖南省NSCLC EGFR基因突变具有多样性和复杂性。NSCLC EGFR基因突变与环境因素有关,煤炉使用可增加基因突变的危险,而排烟设备使用是它的保护因素。 第二篇PCR-SSCP检测非小细胞肺癌EGFR基因突变的敏感性和临床应用评价 背景吉非替尼对局部晚期或转移性NSCLC病人有较好的疗效和安全性,而EGFR基因突变是NSCLC病人对吉非替尼敏感性的预测因子,因此快速检测和了解EGFR基因突变的状况,对于NSCLC病人的个体化施治具有重要的参考价值。PCR-SSCP分析简单可靠,基本符合临床检测的要求,但对它在肺癌病人中应用的敏感性,特别是在临床应用方面的潜力的比较全面和系统的评价,目前尚未见相关报道。 目的通过PCR-SSCP检测NSCLC病人EGFR基因突变,评价其敏感性和临床应用价值,为PCR-SSCP分析的后续临床应用提供理论和方法学依据。 方法分别采用DNA测序法和PCR-SSCP分析对符合要求的NSCLC标本进行检测,以DNA测序结果为“金标准”,计算PCR-SSCP法的灵敏度、假阴性率、特异度、假阳性率、约登指数、粗符合率、预测值和似然比等指标;同时随机抽取20%的样本,以相同的实验条件,重新进行PCR-SSCP分析,与第一次PCR-SSCP分析的结果进行比较,计算Kappa指数值,最后综合所有的指标评价PCR-SSCP检测NSCLC EGFR基因突变的敏感性和临床应用价值。 结果PCR-SSCP分析的条件可从胶浓度、电泳电压、PCR产物纯化等方面进行适当优化,本研究结果提示10%的聚丙烯酰胺胶,100V的电压,纯化的PCR产物是PCR-SSCP分析的理想条件。NSCLC不同的EGFR基因突变类型有不同的带型模式。PCR-SSCP分析的灵敏度为97.2%,假阴性率为2.8%,特异度为94.3%,假阳性率为5.7%,约登指数为91.5%,粗符合率为94.8%,阳性预测值为77.8%,阴性预测值为99.4%,阳性似然比为17.1,阴性似然比为0.5,前后两次PCR-SSCP分析的Kappa指数值为0.81(P<0.05),表明PCR-SSCP分析具有较高的真实性、可靠性和实用性。 结论PCR-SSCP分析的最优条件组合是:10%的聚丙烯酰胺胶,100V的电压和纯化的PCR产物。PCR-SSCP检测NSCLC EGFR基因突变具有较为清楚和特异性的带型,不同类型的EGFR基因突变,具有不同的带型模式。PCR-SSCP检测NSCLC EGFR基因突变具有较高的真实性、可靠性和实用性。 第三篇非小细胞肺癌HER2基因突变及过表达的研究 背景EGFR基因突变可以预测NSCLC对EGFR激酶抑制剂的敏感性,那么存在2型表皮生长因子受体(HER2)基因突变的肺癌亚组是否对HER2抑制剂敏感?因此,了解HER2基因突变有望找到潜在的对HER2抑制剂敏感的肺癌靶人群。目前,有关中国NSCLCHER2基因突变的状况尚无报道。另一方面,国外研究表明,NSCLCHER2基因突变率很低,而HER2基因在NSCLC中的过表达率却较高,但HER2基因在NSCLC中的过表达率各研究报道不一致,这主要与不同的检测方法及方法的灵敏性有关。因此,采用更加方便和可靠的方法测量NSCLC病人中HER2基因的过表达,对于NSCLC病人的临床治疗将有重要的现实指导意义。 目的探索采用方便、敏感和特异的实验室检测方法,以了解NSCLC病人的HER2基因突变及过表达状况。 方法选择2006年6月至2007年6月在湖南省肿瘤医院、中南大学湘雅医院和中南大学湘雅二医院三所大型医院收治住院并通过病理组织学诊断为NSCLC的所有病人作为研究人群,获取人口学和临床病理特征的资料,同时收集肺癌标本,采用DNA测序法和聚合酶链式反应—单链构象多态性(PCR-SSCP)分析检测HER2基因突变,采用实时定量RT-PCR检测HER2基因的过表达。 结果在212例肺癌标本中只发现1例存在基因序列异常(DNA测序)和带型异常(PCR-SSCP分析),两种方法检测结果完全一致。HER2基因的突变率为0.5%(1/212),在肺腺癌中的突变率为2.2%(1/46)。突变的类型为插入突变:核苷酸改变表现形式为2327-2329insTTT,相应的氨基酸改变表现形式为G776V,insC。应用实时定量RT-PCR 2~(-ΔΔCt)公式法检测NSCLC的癌组织及癌旁组织的HER2基因的表达水平,结果肺癌组织相对于癌旁组织HER2基因的表达水平明显上升(P<0.01)。NSCLC HER2基因在癌组织中的过表达率为34.0%,HER2基因过表达与患者的性别、年龄无关(P>0.05),但在不同病理分型和病理分级的肺癌组织中有显著性差异(P<0.01,P<0.05),腺癌高于腺鳞癌和鳞癌,Ⅲ~Ⅳ级高于Ⅰ~Ⅱ级。 结论本研究结果显示:NSCLC HER2基因的突变率为0.5%(1/212),在肺腺癌中为2.2%(1/46),突变发生在第20外显子,类型为插入突变。实时定量RT-PCR 2~(-ΔΔCt)公式法可以作为评价NSCLCHER2基因过表达的方法。NSCLC HER2基因表达水平癌组织高于癌旁组织,在癌组织中HER2基因存在过表达,其过表达率为34.0%。HER2基因的过表达可为NSCLC病人的预后判断提供参考。


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