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利用高通量组织微阵列研究Wnt/β-catenin信号通路关键分子的异常表达在鼻咽癌变中的作用

徐丽娜  
【摘要】: 目的: 检测Wnt/β-catenin信号通路关键分子(Wnt5a、β-catenin、c-myc、CyclinD1、E-cadherin、COX-2以及EB病毒潜伏膜蛋白1(Epstein-Barrvirus(EBV) latent membrane protein 1,LMP-1)在鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)癌变过程不同病理形态组织中的蛋白表达,探讨Wnt/β-catenin信号通路异常激活在NPC发生、发展中的作用机制,从中筛选NPC相关分子标志物。 方法: ①免疫组化S-P法检测Wnt5a、β-catenin、c-myc、CyclinD1、E-cadherin、COX-2和LMP-1在前期制作的NPC癌变过程不同阶段组织、不同组织类型、不同病理分级、不同临床分期的高通量NPC组织芯片中的蛋白表达。 ②SPSS16.0统计软件对Wnt5a、β-catenin、c-myc、CyclinD1、E-cadherin、COX-2和LMP-1的蛋白表达与NPC临床病理特征进行x~2检验和Spearman's相关分析;灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和正确率对所检测蛋白作为NPC诊断分子标志物的有效性进行综合评估。 结果: ①Wnt5a、c-myc、CyclinD1、COX-2和LMP-1蛋白在NPC中的阳性表达率显著高于异型增生鼻咽上皮、增生鼻咽上皮和正常鼻咽上皮(P<0.05;P<0.01;P<0.01);异型增生鼻咽上皮中的Wnt5a、c-myc、CyclinD1、COX-2和LMP-1蛋白阳性表达也显著高于增生鼻咽上皮和正常鼻咽上皮(P<0.05;P<0.01);NPC组织中β-catenin蛋白的膜表达减弱或缺失,呈胞浆/胞核异位高表达,其在NPC中的胞浆/胞核阳性率显著高于异型增生鼻咽上皮、增生鼻咽上皮和正常鼻咽上皮(P<0.05;P<0.01;P<0.01);E-cadherin在正常鼻咽粘膜上皮中的阳性表达率显著高于异型增生鼻咽上皮和NPC(P<0.05;P<0.01)。 ②Wnt5a、c-myc和CyclinD1蛋白在临床Ⅲ和Ⅳ期NPC组织中的阳性表达率显著高于临床Ⅰ和Ⅱ期(P<0.01;P<0.01;P<0.01),有淋巴结转移的NPC组织中Wnt5a、c-myc和CyclinD1蛋白阳性表达率显著高于无淋巴结转移NPC组织(P<0.01;P<0.01;P<0.01);临床Ⅲ和Ⅳ期NPC组织中β-catenin蛋白的胞浆或胞核异位表达率显著高于临床Ⅰ和Ⅱ期(P<0.05),有淋巴结转移的NPC组织中β-catenin蛋白的胞浆或胞核异位表达率显著高于无淋巴结转移NPC(P<0.01);E-cadherin蛋白在临床Ⅲ和Ⅳ期NPC组织中的阳性表达率显著低于临床Ⅰ和Ⅱ期(P<0.05),E-cadherin蛋白在有淋巴结转移的NPC组织中的阳性表达率显著低于无淋巴结转移NPC(P<0.01);COX-2蛋白的阳性表达与NPC病理分型、临床分期和有无淋巴结转移均无显著相关性(P>0.05);LMP-1蛋白在临床Ⅲ和Ⅳ期NPC组织中的阳性表达显著高于临床Ⅰ和Ⅱ期(P<0.05),非角化性NPC中LMP-1蛋白阳性表达率显著高于未分化癌和角化性癌(P<0.05;P<0.05),LMP-1蛋白阳性表达与NPC有无淋巴结转移无显著相关性(P>0.05)。 ③NPC组织中Wnt5a蛋白阳性表达与β-catenin蛋白胞浆/胞核异位表达呈显著正相关性(r=0.354,P<0.05);β-catenin蛋白阳性表达分别与COX-2、c-myc和CyclinD1蛋白的阳性表达存在显著正相关性(r=0.382,r=0.432,r=0.425,P<0.01),而与E-cadherin蛋白的阳性表达呈负相关性(r=-0.215,P<0.01);NPC组织中LMP-1蛋白的阳性表达分别与β-catenin、CyclinD1和c-myc蛋白的阳性表达存在显著正相关性(r=0.418,r=0.427,r=0.486,P<0.01)。 ④联合检测LMP-1、Wnt5a、β-catenin和c-myc的蛋白表达用于鉴别NPC与非癌鼻咽组织的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和正确率优于其他组合。 结论: ①Wnt/β-catenin信号通路中关键分子Wnt5a和β-catenin的异常高表达,导致其下游分子c-myc、CyclinD1和COX-2的激活和E-cadherin的失活,在NPC的发生、发展过程中起重要作用。 ②Wnt/β-catenin信号通路关键分子Wnt5a、β-catenin、c-myc和CyclinD1蛋白表达增加和E-cadherin蛋白表达下调与NPC的恶性生物学行为有关,Wnt5a、β-catenin、c-myc、CyclinD1和E-cadherin蛋白可作为判断NPC临床进展和转移预测的分子标志。 ③EB病毒编码的LMP-1可间接引起β-catenin的异常表达进而激活Wnt/β-catenin信号通路下游的癌基因c-myc和CyclinD1,LMP-1与c-myc和CyclinD1在NPC发生发展过程中可能具有相互增强的协同作用,共同促进或相继导致鼻咽上皮细胞的恶性转化和NPC的发生发展。 ④联合应用LMP-1、Wnt5a、β-catenin和c-myc可作为区别NPC与非癌病变的较好分子标志。


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