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氟非尼酮治疗单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的疗效及机制研究

李冰心  
【摘要】:实验目的研究不同剂量氟非尼酮(AKF-PD)治疗单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的疗效,比较AKF-PD与依那普利、毗啡尼酮(PFD)治疗UUO大鼠肾间质纤维化的效果,并探讨AKF-PD治疗肾间质纤维化的主要作用机理。 实验方法将180只SD雄性大鼠随机分为正常给药组(20只)、假手术组(20只)、UUO造模组(140只)。造模组大鼠在行左侧输尿管结扎术,假手术组大鼠除不结扎、不剪断输尿管外,其余所有处理同造模组,正常给药组不予造模。造模组大鼠于UUO术后再随机分为7组:分别为模型组、AKF-PD62.5mg/kg治疗组、AKF-PD125mg/kg治疗组、AKF-PD500mg/kg治疗组、AKF-PD1000mg/kg治疗组、依那普利治疗组、PFD 500mg/kg治疗组,每组20只。各组大鼠均于造模3天后开始每天1次给予相应药物灌胃:正常给药组予以AKF-PD500mg/kg灌胃给药;AKF-PD62.5mg/kg、AKF-PD125mg/kg、AKF-PD500mg/kg、AKF-PD1000mg/kg治疗组分别予以相应剂量的AKF-PD灌胃给药;依那普利组及PFD500mg/kg治疗组分别予以依那普利10 mg/kg、PFD500mg/kg灌胃给药;术后14天取各组大鼠肾组织分别行HE染色,Masson染色,免疫组织化学检测Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、CTGF、α-SMA在肾组织的蛋白表达。Real-time PCR方法检测肾组织中Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、α-SMA、TGF-β1、CTGF、PDGF-B、MMP-9及TIMP-1mRNA的水平。应用Western-blot方法检测PDGF-BB、MMP-9及TIMP-1的蛋白表达。 实验结果UUO术后14天,模型组大鼠肾脏HE染色的肾间质损伤指数、Masson染色的肾间质胶原评分、Ⅰ、Ⅲ型胶原免疫组化半定量评分及mRNA表达量均比假手术组明显上升(p<0.05),而正常给药组与假手术组无明显差异(p>0.05);UUO大鼠梗阻侧肾间损伤评分指数结果显示:与模型组比较,AKF-PD治疗组(125mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg)、依那普利组、PFD组均能降低肾间质损伤指数(p<0.05),AKF-PD500mg组对肾间质损伤的缓解效果优于同剂量PFD组(p0.05);肾间质胶原评分结果显示:与模型组比较,各个剂量AKF-PD治疗组(62.5mg/kg、125mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg)、依那普利组、PFD组均能降低肾间质胶原评分(p<0.05);Ⅰ、Ⅲ型胶原免疫组化结果显示:与模型组比较,AKF-PD治疗组(62.5mg/kg、125mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg)、依那普利组、PFD组均能降低Ⅰ、Ⅲ型胶原面积评分(p0.05),AKF-PD500mg组对Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白形成的抑制效果优于依那普利组和同剂量PFD组;Ⅰ、Ⅲ型胶原Real-time PCR结果显示:与模型组比较,AKF-PD治疗组(62.5mg/kg、125mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg)、依那普利组、PFD组均能降低Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA的表达p0.05),AKF-PD500mg组对Ⅲ型胶原mRNA的下调比依那普利组和同剂量PFD组更加明显(p0.05)。 与假手术组相比,模型组CTGF、PDGF、α-SMA及TIMP-1mRNA和蛋白水平及TGF-β1 mRNA水平均明显升高,MMP-9 mRNA和蛋白水平降低(p0.05);正常给药组与假手术组无明显差异(p>0.05);与模型组比较,AKF-PD各治疗组(62.5mg/kg、125mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg)、依那普利组、PFD组均能降低TGF-β1 mRNA表达水平(p<0.05),且AKF-PD500mg组和1000mg组效果较依那普利组更好p0.05);与模型组比较,AKF-PD各治疗组(62.5mg/kg、125mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg)、依那普利组、PFD组均能降低CTGF mRNA表达水平(p<0.05),各组之间无明显差别;AKF-PD治疗组(125mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg)、PFD组均能降低免疫组化中CTGF蛋白表达水平(p<0.05);与模型组比较,AKF-PD治疗组(125mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg)、依那普利组、PFD组均能降低PDGF-B mRNA及PDGF-BB蛋白表达水平(p<0.05),各组之间无明显差别;与模型组比较,AKF-PD各治疗组(62.5mg/kg、125mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg)、依那普利组、PFD组能不同程度降低a-SMA mRNA及蛋白表达水平p0.05)。与模型组比较,AKF-PD各治疗组(62.5mg/kg、125mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg)、依那普利组、PFD组MMP-9 mRNA及蛋白水平无明显变化(p>0.05),AKF-PD治疗组、依那普利组、PFD组均能不同程度降低TIMP-1 mRNA及蛋白表达水平(p0.05)。 实验结论AKF-PD能有效治疗UUO大鼠肾间质纤维化,其有效剂量范围为62.5mg/kg至1000mg/kg,其中AKF-PD62.5mg/kg、125mg/kg、500mg/kg组随着剂量的增大效果越好,AKF-PD500mg/kg组与1000mg/kg组疗效没有明显区别;AKF-PD500mg/kg治疗肾间质纤维化的效果优于依那普利,优于同等剂量的PFD; AKF-PD的抗肾间质纤维化的机制可能为:减少TGF-β1、CTGF和PDGF-B的过表达、抑制成纤维细胞活化及肾小管上皮细胞转分化、抑制TIMP-1的过表达。


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