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自身免疫性糖尿病患者NK细胞关键受体与配体基因及其表达的探讨

谭愈昱  
【摘要】: 目的:探讨湖南汉族人群杀伤细胞免疫球蛋白样受体(Killer cell immunoglobin-like receptor, KIR)基因的多态性、单倍型和基因型及其配体HLA-C基因多态性、KIR/HLA-C基因组合的特点,为进一步研究KIR基因在疾病和移植免疫中的作用提供基础数据。 设计:横断面研究。 方法:采用聚合酶链反应-序列特异性引物技术(polymerase chain reaction-sequence specific primer, PCR-SSP),检测429例湖南汉族健康志愿者KIR基因和HLA-C基因的分布频率,并分析KIR基因的单倍型、基因型和KIR/HLA-C基因组合特点。 结果:(1)在湖南汉族人群中共检出16种KIR基因,其中框架基因KIR2DL4、3DL2、3DL3和3DP1频率为100%;KIR 2DL1、2DL3、3DL1、2DS4、2DP1基因较为常见,频率均90%,KIR2DS1、2DL5、3DS1、2DL2、2DS2、2DS3、2DS5频率均40%;(2)湖南汉族人群KIR基因频率分布与日本人相似,而KIR2DL2、2DS2、2DS3和2DL5频率低于高加索人群,KIR2DL3频率高于高加索人群;(3)湖南汉族人群KIR基因以A单倍型为主,A、B单倍型频率分别为69.6%、30.4%,比例约为2:1;(4)在湖南汉族人群中共发现49种KIR基因型,其中4种未见报道;KIR基因型以AA型最为常见(44.5%);(5)湖南汉族人群HLA-C基因以HLA-C1为主,频率高达98.1%;(6)湖南汉族人群KIR2D/HLA-C基因组合以HLA-C1(+)/HLA-C2(-),KIR2DL1(+)/2DL2(-)/2DL3(+)/2DS 1(-)/2DS2(-)最为常见(23.9%)。 结论:湖南汉族人群具有独特的KIR基因型,丰富的KIR、HLA-C基因多态性和KIR/HLA-C基因组合方式。 目的:探讨KIR和HLA-C基因多态性与自身免疫性糖尿病的关系。 设计:横断面、病例对照研究。 方法:采用聚合酶链反应-序列特异性引物技术(polymerase chain reaction-sequence specific primer, PCR-SSP),检测387例湖南汉族自身免疫性糖尿病患者[180例急性起病自身免疫性糖尿病(T1ADM)患者和207例成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)患者]和性别、年龄、区域匹配的429例正常对照者(199例对照A组和230例对照组B)KIR基因和HLA-C基因的多态性,分析其与自身免疫性糖尿病遗传易感的关系。 结果:(1)与相应的正常对照组比较,T1ADM组KIR2DL1 (98.9% vs.92.0%, OR=7.781,P0.01)、3DL1(94.5% vs.86.4%, OR=2.669, P0.01)和2DS4 (83.9% vs.70.9%,OR=2.142,P0.01)频率增高;LADA组KIR2DL3 (99.5% vs.96.1%, OR=8.389, P0.05)频率增高;KIR基因在湖南汉族自身免疫性糖尿病患者中的遗传易感性与其他种族的不同;(2)激活性KIR基因的总个数在T1ADM组高于其正常对照A组(2.02 vs.1.78,P<0.05);(3)KIR基因A、B单倍型在T1ADM组分别为69.7%、30.3%,在LADA组分别为75.4%、24.6%;A、B单倍型比例分别约为2:1,3:1;(4)T1ADM组、LADA组与相应的正常对照组比较,HLA-C(HLA-C1、HLA-C2)基因频率无差异;(5)与相应的正常对照组比较KIR/HLA-C基因组合,T1ADM组KIR2DL 1(-)/HLA-C2(-)(0.6%vs.6.0%,OR=0.087,P 0.01).LADA组KIR2DL3(-)/HLA-C1(+)(0.5%vs.3.9%,OR=0.119,P 0.05)频率降低;(6)与正常对照A组比较KIR2D/HLA-C基因组合方式,T1ADM组HLA-C 1(+)/HLA-C2(-),KIR2DL 1(+)/2DL2(-)/2DL3 (+)/2DS 1(+)/2DS2(-)频率升高(24.4%vs.15.6%,OR=1.753,P0.05)。 结论:KIR基因多态性和KIR/HLA-C基因组合与自身免疫性糖尿病发病相关。 目的:分析急性起病自身免疫性糖尿病(T1ADM)患者KIR基因与HLA-DQ或MICA基因的相互作用。 设计:横断面、病例对照研究。 方法:采用PCR-直接测序法(PCR-Sequencing Based Typing, PCR-SBT)对湖南汉族180例T1ADM患者和199例正常对照者的DNA样本进行HLA-DQ和MICA基因多态性检测,并分析T1ADM的HLA-DQ和MICA易感等位基因、单倍型或基因型。采用Svejgaard Ryder检验分析KIR易感基因(KIR2DL1、3DL1或2DS4)与HLA-DQ易感单倍型或MICA易感等位基因在T1ADM中的相互作用。 结果:(1)湖南汉族T1ADM患者HLA-DQ易感等位基因为DQA1*03、DQA1*0501/0503、DQB1* 0201、DQB1*0303和DQB1 *0401;保护性等位基因为DQA1*0101/0104、DQA1*0102、DQA1* 0103.DQ A1*0601、DQB1* 0301、DQB1*0502、DQB1*0601和DQB1*0602;易感单倍型为DQA1*03-DQB1*0303、DQA1*03-DQB1*0401、DQA1*05-DQB1*0201;保护性单倍型为DQA1*0601-DQB1*0301、DQA1*0102-DQB1*0601、DQA1*0102-DQB1*0602;(2)湖南汉族T1ADM患者MICA易感等位基因为MICA9,保护性等位基因为MICA5.1; MICA易感基因型为MICA4/9和MICA9/9;(3)同时携带KIR易感基因(KIR2DL1、3DL1或2DS4)和HLA-DQ易感单倍型或MICA9等位基因者T1ADM发病风险升高(OR=1.077-21.111); (4) HLA-DQ易感单倍型或MICA9等位基因在携带KIR2DL1或KIR3DL1基因者中增加T1ADM发病风险(OR=2.929-7.222); (5) HLA-DQ易感性单倍型对T1ADM的易感性强于KIR2DS4 (OR=3.750); (6) KIR3DL1或KIR2DS4基因在不携带MICA9等位基因者中可增加T1ADM发病风险(OR=3.792或2.424)。 结论:KIR基因可协同增强HLA-DQ和MICA基因对T1ADM遗传易感性。 目的:观察自身免疫性糖尿病患者NK细胞及其表面受体的变化,探讨NK细胞在自身免疫性糖尿病发病机制中的作用,为自身免疫性糖尿病的预测、病情监测和治疗提供思路和手段。 设计:横断面、病例对照研究。 方法:选择我院内分泌科收治的53例自身免疫性糖尿病患者(35例T1ADM患者和18例LADA患者),健康体查筛选的28例正常对照者,采用流式细胞仪技术检测T细胞亚群、NK细胞的比例和NK细胞表面受体(KIR和NKG2D)的表达,采用MTT方法检测IL-2孵育前后NK细胞的活性,比较、分析自身免疫性糖尿病患者NK细胞数目和活性及其表面受体表达的变化。 结果:(1)与相应的正常对照组比较,T1ADM组CD3+T细胞比例升高(70.5%vs.64.6%,P0.05),NK细胞比例下降(13.8%vs.20.1%,P<0.01);(2)T1ADM组和LADA组NK细胞活性低于相应的正常对照组(30.9%vs.47.1%,P0.01;39.8%vs.49.2%,P0.05),与相应的LADA组及其亚组比较,T1ADM组(30.9%vs.39.8%,P0.01)、新发(33.2%vs.40.9%,P0.05)和长病程T1ADM组(28.1%vs.38.6%,P0.05)NK细胞活性降低;(3)IL-2孵育后T1ADM组和LADA组NK细胞活性均增强(43.2%vs.30.9%,47.4%vs.39.8%,P0.05); T1ADM组和其新发组NK活性的增长差值分别大于LADA组和LADA新发组(9.9%vs.7.4%,P0.05;12.9%vs.8.0%,P0.05);(4)与正常对照A组比较,T1ADM组KIR2DL1(10.2%vs.6.2%,P<0.05)和NKG2D (96.9% vs.95.2%, P0.05)表达升高。 结论:(1)自身免疫性糖尿病患者外周血中CD3+T细胞比例升高,NK细胞的比例和活性下降,其中T1ADM患者较LADA患者存在更严重的NK细胞免疫异常;(2)IL-2可改善自身免疫性糖尿病患者NK细胞的活性,且其对早期T1ADM患者的改善能力高于LADA患者;(3)T1ADM患者NK细胞表面受体KIR2DL1和NKG2D表达升高,可能与T1ADM的发病机制相关。


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