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天然药物黄藤素的全合成研究

李定中  
【摘要】: 黄藤素是一种从中草药黄藤中提取的生物碱。它具有广泛的药理和生物活性,以及良好的抗细菌、真菌和病毒作用。黄藤素主要用于治疗外科感染、菌痢、肠炎、胃炎、呼吸道以及泌尿道感染、眼结膜炎和妇科炎症等疾病。黄藤素制剂在临床上具有广泛的应用价值和确切的疗效,其产品供不应求。由于黄藤植物生长周期较长,通过提取天然黄藤素无法满足市场需求,因此,研究黄藤素的化学合成方法,以合成黄藤素代替天然黄藤素,是缓解日黄藤植物资源萎缩短缺和黄藤素供应紧张的有效方法。目前,虽然国内也有一些关于化学合成黄藤素的报道,并已投入生产,但是现有路线存在合成路线过长、产率不高以及合成过程对环境污染大、成本较高等问题。因此,开发一种新的有效合成路线具有很大的市场价值和研究价值。 本文设计了一条新的合成黄藤素的路线,以邻苯二酚为起始原料,首先经甲醚化合成邻苯二甲醚,产率达90.5%;经Vilsmier反应合成3,4-二甲氧基苯甲醛,产率达95.2%;再由Henry反应合成了3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯,产率达93.6%;然后经KBH4/F3B-Et2O体系催化还原合成3,4-二甲氧基苯乙胺,产率达87.5%。3,4-二甲氧基苯乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛经过缩合生成希夫碱,用硼氢化钾还原合成N-(2,3-二甲氧基苄基)-β-(3,4-二甲氧基苄基)乙胺,产率达87%;N-(2,3-二甲氧基苄基)-β-(3,4-二甲氧基苄基)乙胺与聚乙二醛在硫酸铜催化下再缩合反应合成目的产物黄藤素,产率达85%。整个全合成总产率达到52.2%,对相关的产物进行了分析确证,并对反应条件进行了优化。 在关键步骤中笔者设计了一种通过Henry反应由3,4-二甲氧基苯甲醛和硝基甲烷反应合成3,4-二甲氧基苯基-β-硝基乙烯和以KBH4/F3B-Et2O体系催化3,4-二甲氧基苯基-β-硝基乙烯还原生成3,4-二甲氧基苯乙胺的新路线。本路线不但所用的原料廉价易得,而且相关的产物后处理相对简单,为进行中试扩大实验提供了基础数据。


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