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基于青藤碱的结构修饰与药学初步研究

欧阳玲玲  
【摘要】: 在药物研究领域,三分之一以上的临床药物是来自于自然界的天然产物,以自然界天然产物的活性化合物为母体,对其结构进行改造,从而获得具有更高活性以及低毒性的化合物,使其能广泛应用于临床上,是目前研制新型药物的重要思路之一。青藤碱,属于吗啡烷型异喹啉衍生物类生物碱,是防己科植物青风藤茎和根中的主要活性有效成分,具有消炎、镇痛、抗心律失常、降压、免疫等作用。其制剂如湖南的正清风痛宁片、毛青藤总碱、盐酸青藤碱注射液等在临床上用于治疗类风湿性关节炎及心律失常,其疗效良好。近几年来也相继出现了关于其用于治疗慢性肾炎、抗肿瘤、戒毒、抗氧化等作用的报道。可青藤碱有药剂量偏大以及过敏等副作用,因此,以青藤碱为母体,对其结构进行改造,通过对合成的衍生物进行药效研究,探索结构改造新思路和新方法,以获得药效更好,毒副作用更低的青藤碱新衍生物,使青藤碱更深入广泛地应用于临床上,该研究工作具有非常重要的意义。 本文在青藤碱结构基础上,将各种取代基结构引入青藤碱母核上,合成了11个未见文献报道的青藤碱衍生物,所有目标化合物均经IR,MS,~1H NMR及~(13)C NMR进行了确认。 (1)冰浴的条件下,以盐酸青藤碱、苄醇为原料进行Mitsunobu反应,合成了5个未见文献报道的4-X苄基青藤碱化合物。 (2)由4-X苄基青藤碱化合物通过LiAlH_4还原反应合成了5个未见文献报道的4-X苄基青藤碱还原化合物。采用ACE-Cl进行脱甲基化,合成了一个4-苄基青藤碱脱甲基青藤碱化合物。 (3)对合成的11个青藤碱新的衍生物中的10个化合物进行了药效活性的初步试验,通过动物毒性实验和细胞模型药效实验,获得了一些初步试验结果,动物实验的结果表明,2b和4b两种新化合物的毒性明显小于盐酸青藤碱,细胞毒性比盐酸青藤碱小,盐酸青藤碱、2b和4b对GR受体没有明显的激活作用,但在较高浓度时,对单核细胞THP-1分泌TNFa和IL-1有一定的促进作用,2b和4b促进作用比盐酸青藤碱强,2b的作用较明显。


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