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种子期代表方养精种玉汤生殖及遗传安全性实验研究

游卉  
【摘要】:目的观察养精种玉汤对SD孕鼠生殖功能及受胎能力影响,揭示其是否存在生殖毒性,并通过体内染毒观察养精种玉汤对KM小鼠骨髓细胞微核发生率及体外染毒观察其对鼠伤寒沙门氏TA系菌株基因回复突变菌落、CHL细胞染色体断裂情况,进一步揭示养精种玉汤是否存在致遗传毒性作用,从而为妇女种子期临床合理及安全用药提供实验学依据,以确保种子期妇女绝对用药安全。 方法采用解剖显微及病理切片等技术与方法,观察养精种玉汤不同剂量对啮齿亲代生殖状态影响,并溶剂对照比较。检测种子期雌鼠增重、摄食量、交配率、受孕率等,观察胎仔活胎率、吸收胎率畸胎率及胎仔内脏、骨骼等状况,从而获得种子期用药可能的生殖毒性表现。并采用CHL细胞培养、直接平板掺入等技术与方法,通过体外染毒试验检测其对TA系菌株回复突变致DNA碱基置换及移码突变性及对CHL细胞染色体数目及结构变化等影响,并通过体内染毒试验观察其致KM小鼠骨髓细胞染色体完整性受损及染色体分离异常等状况,从而进一步确定其是否致遗传毒性作用。 结果本研究依据中医药自身特点为基础,采用改良的生殖及遗传毒性试验方法与技术,其结果如下 (1)采用健康育龄Sprague-Dawley雌鼠为模型系统,探讨养精种玉汤对啮齿动物一般生殖毒性,设62.5g/kg、25g/kg、10g/kg三个不同剂量组,并设溶剂对照组。结果其不同剂量对亲本鼠的交配率和交配时间、动情周期及体重、摄食量等,未见明显影响。各剂量对亲本鼠受孕率、活胎率及生殖器官重量等,也未见明显影响。亲本鼠主要生殖器官的病理检查也未发现与药物有关的组织病理学变化。 (2)采用平板掺入法检测养精种玉汤致遗传毒性,分别设0.8、3.1、12.5、50.0和200.Omg/皿不同浓度,进行测试其对TA97、TA98、TA100和TA102菌株的致突变性,结果养精种玉汤在0.8-200.Omg/皿浓度范围内,无论有无S9活化系统,其作用下的4种测试菌株的回变菌落与溶剂对照相比均无明显增加,且回变菌落背景正常。 (3)采用100g/kg剂量对KM小鼠进行体内染毒,检测养精种玉汤致遗传毒性,依据时效关系,以24h、48h不同时间点取样,结果其骨髓细胞微核率与溶剂对照相比无明显增加。而阳性对照组微核率较溶剂对照组明显增加,具有显著性统计学意义(P0.05)。依据量效关系,本研究又设25g/kg、50g/kg、100g/kg不同剂量,再对KM小鼠进行染毒,24h后采样,其骨髓嗜多染红细胞的微核率分别与溶剂对照相比均无明显增加(P0.05)。观察各剂量组与溶剂对照组小鼠骨髓细胞嗜多染红细胞与成熟红细胞的比值(PCE/NCE),该比值未见明显降低。 (4)采用CHL细胞培养技术,检测养精种玉汤致遗传毒性,’设5000、2500、1250μg/ml不同剂量对CHL细胞体外染毒,结果无论24h及48h收集细胞,进行CHL细胞染色体畸变分析,各剂量组、溶剂对照组染色体畸变率均在正常范围。又在+S9与-S9两种测试条件下,结果在5000μg/ml浓度范围内,染色体畸变均在正常范围。 结论综合以上实验结果,一般生殖毒性试验在本研究所确定的条件下,养精种玉汤在62.5g/kg剂量范围内对健康育龄Sprague-Dawley雌鼠生殖功能、及受胎能力无明显毒性。遗传毒性试验在本研究所确定的条件下,无论有无S9活化系统,养精种玉汤各剂量作用下TA系4种测试菌株的基因回变菌落数与溶剂对照相比均无明显增加,初步认定其在200.0mg/皿浓度范围内,对TA97、TA98、TA100、TA102菌株无致基因突变作用性。又设养精种玉汤不同剂量对KM小鼠体内染毒,与溶剂对照相比微核率均无明显增加,初步认定其在100g/kg剂量范围内,无明显致小鼠骨髓嗜多染红细胞染色体完整性受损及染色体分离异常作用。最后设养精种玉汤5000μg/ml2500μg/ml、1250μg/ml不同剂量,对CHL细胞进行体外染毒,在+S9与-S9两种测试条件下,染色体畸变率均在正常范围,进一步认定其5000μg/ml浓度剂量范围内,未见有明显致CHL细胞染色体断裂或移位作用。


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