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葛根总黄酮及其生物粘附性缓释片的研制与体内外评价

向大雄  
【摘要】: 目的:①系统研究大孔吸附树脂分离纯化葛根总黄酮的工艺,为高纯度葛根总黄酮的工业化生产提供实验依据;②以HPMCK15M和CP934P为骨架材料,筛选生物粘附性葛根总黄酮缓释片的处方,制备可持续释药12小时的葛根总黄酮生物粘附性缓释片,并探讨影响缓释片释放的主要因素;③运用生物粘附技术提高总黄酮的生物利用度;测定比较生物粘附性缓释片和普通片对家兔离体胃、小肠组织的粘附力;④研究生物粘附性缓释片在家犬体内的药动学特征及相对生物利用度,为剂型改进和临床用药提供实验依据。 方法:①采用D_(101)型、D_(201)型、AB-8型3种大孔吸附树脂对葛根总黄酮进行吸附纯化,以总黄酮收率、纯度为考察指标综合评价,并以总黄酮收率、纯度及总黄酮HPLC指纹图谱为评价指标,与聚酰胺吸附法、水饱和正丁醇萃取法进行比较,综合选择葛根总黄酮的纯化方法;②以羟丙基甲基纤维素(HPMC)和卡波姆(Carbopol,CP)为生物粘附材料和骨架材料,乳糖为致孔剂和稀释剂,制备生物粘附性缓释片,考察了HPMC用量、CP用量、致孔剂种类、乳糖用量、压片用颗粒大小、介质pH等因素对释放度的影响;③以体外组织生物粘附力、药物累积释放度、制备过程得分为指标进行加权评分,应用均匀设计法配合逐步多元线性回归对生物粘附性缓释片的处方进行筛选;④以自制粘附力测定装置测定、比较生物粘附性缓释片及普通片对家兔离体胃、肠组织的粘附力;⑤采用随机交叉、自身对照实验设计,6只家犬单剂量口服葛根总黄酮缓释片和普通片600mg,以固相萃取-高效液相色谱法测定不同时间点血药浓度,以乙腈:磷酸盐缓冲液(pH2.7)(10:90)为流动相,以ODS C_(18)分析柱分离测定,248nm为检测波长,外标法测定。血药浓度经时数据以3P87药动学程序处理,以非室模型统计矩方法,计算血药浓度时间曲线下面积,由血药浓度数据读取C_(max)、T_(max),以配对t检验对主要药动学参数进行均数的差别检验,以方差分析和双单侧t检验进行生物等效性判定;⑥以一室模型Wagner-Nelson法近似计算药物的体内吸收分数,并与体外累积释放度进行相关性分析。 结果:①D_(101)型、D_(201)型、AB-8型大孔吸附树脂吸附三种方法中静态饱和吸附量以干树脂计分别为113.5mg/g、133.1mg/g、133.9mg/g;静态脱吸附率分别为75.6%、66.7%、94.2%;AB-8型树脂以70%的乙醇为洗脱剂洗脱率最高,为92.4%;AB-8型吸附树脂饱和吸附-洗脱量为82.0mg/g;稳定性实验中第十一个周期总黄酮收率为91.3%,纯度为 86.0%。聚酞胺吸附及水饱和正丁醇草取法制备的总黄酮的百分含量依 次为:80.4o、74.6O、82.0o、87.0O、73.9o,产品收率依次为:59.3O、 44.2o、68.0O、35.8O、57.lO;5种方法的HPLC寸纹图谱未见明显差 别。③HPMC用量、CP用量、致JL剂种类、乳糖用量、压片用颗粒大 小、介质pH等因素对缓释片溶出有明显影响;③均匀实验结果表明 HPMC用量、CP用量是影响缓释片溶出度和粘附力的主要因素,当片 剂中 pMC用量为 10.8O、CP用量为 5.4o、乳糖用量为 43.3O、总黄 6N 用量为40.5%时为最佳处方;逐步多元线性回归结果表明生物粘附材 料正pMC与Carbopol对片剂体外释放度和粘附力影响较大,且均阻滞药 物的释放,增加粘附力;④生物粘附性缓释片与家兔离体胃、肠组织 的粘附力明显大于普通片齐],且与肠的粘附力大于与胃的粘附力;⑤ M药浓度炯j定线性范围:17.5-2200fig.ilL“’;日内回收率为: 85*%-117.l%,日内精密度RSD < 11.6%;日间回收 率为85.2-102.9%, 日间精密度RSD < 8.7%。药动学及生物利用度研究表明生物粘附性缓 释片和普通片均为一室开放模型,家犬单次月良用600mgTPF片、TPF生 物粘附片后以非室模型统计矩计算的药代动力学参数AUC。、;。、AUC卜。 分别为4430 t 998、6459 t 738、4622 t 983和75lit 1026ng·hjmL,Cm。x 分别为 1241t 247和1040 t 134 ng/mL,Tm。x分别为2*5 t 0.61和3.83 t O.7引l,’rF生物粘附片的相对生物利用度为1引.4士37.6%。方差统计分 析结果表明生物粘附片和普通片**q叫。有显著差异(尸N刀1),q;肌 也有显著差异V(0刀5X 配对t检验结果表明生物粘附片和普通片 的『r;;;、v有显著差异中m刀5八 而民。x无显著差异中叩刀5八 双单侧 t检验结果表明,两种制剂为生物不等效制剂,生物粘附片的生物利用 度约为普通片的1.5倍;⑤相关性研究表明生物粘附性缓释片体内累积 吸收与体外累积释放不相关。 结论:①五种纯化方法中,以ABE型树脂综合性能最好,适合于 葛根总黄酮的分离纯化;③均匀设计结合逐步多元线性回归的方法用 于葛根总黄酮缓释片的处方筛选,方法简便可行,按优选所得处方制 备的生物粘附性缓释片基本能够满足设计要求;③与普通片相比,生 物粘附性缓释片生物利用度提高50%,说明生物粘附技术能够提高葛 根总黄酮的生物利用度;④缓释片在


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