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基于GWAS和eQTL数据鉴定慢性肾病的潜在因果基因

周翠  
【摘要】:慢性肾病(Chronic kidney disease,CKD)是一种被定义为肾脏结构、功能或两者持续改变的综合症,而血清肌酐(serum creatinine,Scr)是临床上评价肾脏功能的重要指标。近年来,全世界慢性肾病的患病率达到7%-12%。目前,全基因组关联研究(Genome-wide association studies,GWAS)已经鉴定出许多与慢性肾病相关的重要遗传变异。但是,从GWAS鉴定出的遗传变异中,真正对慢性肾病发挥作用的功能基因仍然未知。本研究采用基于汇总数据的孟德尔随机化(Summary data-based Mendelian randomization,SMR)分析方法来鉴定影响慢性肾病的因果基因。该方法使用与基因表达相关性最显著的SNP作为工具变量,研究基因表达与慢性肾病和血清肌酐之间的因果关系;并使用蛋白-蛋白相互作用网络探索由鉴定到的基因所产生的蛋白之间的功能相互作用;同时,使用IPA(Ingenuity Pathway Analysis)来分析基因之间的通路关系;使用差异表达分析找出慢性肾病组和健康对照中有表达差异的基因。结果显示:1、SMR方法鉴定到六个基因的表达可能会导致血清肌酐的变化,这六个基因分别是DAB2、MANBA、RGS14、GGTL3、SDCCAG8和SENP2,其中SDCCAG8和SENP2基因是SMR检验中鉴定到的与血清肌酐相关的新基因。利用SMR方法鉴定到的GATM基因显示与慢性肾病显著相关。2、通过蛋白-蛋白相互作用网络发现GATM、SENP2和SDCCAG8与慢性肾病相关的蛋白存在相互作用;3、IPA分析显示基因GGTL3、DAB2、SENP2、SDCCAG8、GATM分别直接或间接地参与慢性肾病相关的不同通路当中。4、差异表达分析表明基因GATM和SENP2在CKD组和健康对照中有表达差异。综上所述,SENP2很可能为慢性肾病潜在的新因果基因。本研究鉴定出可能导致慢性肾病的相关基因,从而进一步缩小了候选基因的范围,这为理解慢性肾病发病机制和药物靶点的设计提供了新的思路。


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