观察联合贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的疗效

【摘要】：系统性红斑狼疮(SLE)是一种病因不明确的慢性自身免疫性结缔组织疾病,其发病机制不十分清楚,目前发现感染、免疫功能紊乱、遗传和环境等多因素共同在发病机制中起重要作用。其典型特征是体内产生多种致病性自身抗体,形成大量自身免疫复合物(IC),经循环沉积于各个组织、器官中,继而出现皮肤、心脏、肺、肾脏、血液系统和中枢神经系统等多个器官和系统损伤。SLE患者的临床表现及严重程度各不相同,其并发症是导致死亡的重要原因之一,如狼疮性肾炎(LN)、神经精神狼疮(NPSLE)、心血管疾病、血栓事件等。目前,治疗系统性红斑狼疮的基石药物为激素(GC)和免疫抑制剂,仍有部分患者疗效不佳、病情反复,且长期使用上述药物可能导致一些严重的副作用,如感染增加、骨质疏松、肝肾损害、类固醇性糖尿病等,因此SLE的治疗仍旧具有挑战性。有越来越多学者发现B细胞在SLE发病机理中扮演重要的角色,如SLE启动全身自身免疫反应与B细胞信号传导失调有关、SLE中B细胞过度增殖和清除障碍致自身抗原激活引起多种致病性自身抗体产生,活化B细胞可刺激多种趋化因子和炎性因子的产生,另外环境和遗传因素引起的B细胞信号转导异常、耐受性缺陷和免疫调节机制异常在SLE的发生和发展中也起到了关键作用,最终致SLE的发病及疾病持续活动。近些年来对B细胞的深入研究,发现B淋巴细胞的存活、成熟和分化涉及多种B细胞相关细胞因子的干预,其中B淋巴细胞刺激因子(BLyS)倍受关注,也称为B细胞活化因子(BAFF)。BAFF与SLE的疾病进展有密切关系,随着BAFF在SLE中作用机制的逐渐清晰,研发靶向BAFF的药物成为研究热点,给SLE增添了新的治疗手段。贝利尤单抗(Belimumab)是首个选择性针对BAFF的靶向药物,即BLyS的特异性生物抑制剂,完全属于人源化的重组IgG1-λ单克隆抗体。迄今为止,国外关于贝利尤单抗应用于SLE的临床研究结果显示它可显著改善SLE患者的临床症状、降低疾病活动度,并减少患者对激素的依赖,副作用少,适用于血清中自身抗体阳性的活动性SLE患者。我国于2019年底正式批准贝利尤单抗上市,目前国内SLE患者应用贝利尤单抗治疗的临床数据较少。目的:本课题旨在观察联合贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的疗效。方法:1.选取2019年10月-2020年12月期间在本院风湿免疫科就诊的患者,符合纳入及排除标准,均分为两组,观察组采用贝利尤单抗+泼尼松+羟氯喹+吗替麦考酚酯治疗,对照组采用泼尼松+羟氯喹+吗替麦考酚酯治疗,观察时间为24周。2.收集两组患者一般资料及临床特征,分别收集两组患者治疗第0周、治疗第四周、治疗第八周、治疗第十六周及治疗第二十四周的血常规、肝肾功能、免疫球蛋白、补体C3、补体C4、血沉、C反应蛋白、淋巴细胞亚群、抗核抗体谱阳性人数、24H尿蛋白定量、疾病活动度评分及泼尼松用量;收集治疗过程中的不良反应;经皮肾穿刺活检则收集肾脏病理类型。3.以上资料均使用SPSS 26.0统计软件分析,以P值0.05被认为有显著的统计学差异。结果:1.本次研究共48例SLE患者符合入排标准,其中观察组、对照组各24例,两组性别、年龄及病程资料数据示P0.05,无统计学差异。2.两组间治疗第0周及治疗第24周肝肾功能、血沉、C反应蛋白及免疫球蛋白比较,差异无统计学意义(P0.05)。在治疗随访期间中,观察组血常规中红细胞、血小板、血红蛋白持续升高,淋巴细胞亚群中总B细胞及百分比值较前明显下降,治疗第0周与治疗第24周相比差异均有明显的统计学意义(P0.05);NK细胞、CD4+细胞计数及CD4+/CD8+比值呈不断上升趋势,而淋巴细胞及CD8+细胞数量则进行性下降,均无统计学意义(P0.05);补体C3(P=0.002)及补体C4(P=0.018)的血清水平显著升高,SLEDAI评分持续减少(P=0.025),治疗第0周与治疗第24周相比有统计学差异;24H尿蛋白定量由治疗前的(2.46±1.03)降至(0.51±0.246),治疗第0周与治疗第24周相比差异有显著统计学意义(P=0.001);泼尼松剂量随治疗周期的延长而逐渐减少,由基线时的(32.03±6.86)降至(8.16±2.87),治疗第0周与治疗第24周相比差异有意义(P=0.017)。3.两组治疗第24周抗核抗体谱中自身抗体阳性人数对比,存在统计学差异(P0.05)。4.观察组中共16例患者经皮肾穿刺活检确诊为LN,观察结束时超过70%患者达到LN缓解。5.观察组在治疗过程中出现1例过敏反应。结论:1.联合贝利尤单抗可有效促进血小板生成,提升红细胞、血红蛋白浓度;2.联合贝利尤单抗能减少蛋白尿、缓解狼疮性肾炎,同时可协助减少糖皮质激素用量;3.联合贝利尤单抗可减少B细胞活化,提高抗ds DNA抗体转阴率。