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miR-122调控网络及其生物学功能

曾春贤  
【摘要】:miR-122是肝脏特异性高表达的microRNA,但其表达调控网络、生物学功能及其与疾病的关系尚不清楚。本研究中,我们通过萤光素酶报告系统、凝胶迁滞实验以及染色体免疫共沉淀等方法鉴定了miR-122的启动子区及其转录激活因子。运用小鼠肝发育、人肝癌组织及细胞株、黄曲霉素诱导转化的细胞株等模型,鉴定了miR-122调控回路及其在肝脏生理和病理过程中的作用。我们发现:miR-122的转录起始位点位于miR-122前体上游的4811bp(chr18: 54264475)处,其启动子则位于miR-122前体(pre-miRNA)上游-5.3~-4.8 kb区域。进一步研究揭示,在miR-122的启动子区存在着转录因子C/EBPα的多个结合序列,删除这些位点能明显降低miR-122的启动子活性;而且,C/EBPα能与miR-122启动子序列在体内外直接结合;如果抑制C/EBPα的表达,则可导致miR-122启动子活性及内源miR-122表达水平的显著下降。这些结果表明C/EBPα可直接激活miR-122的转录表达。我们的结果还显示:miR-122通过直接抑制IGF-1R的表达,使得GSK-3β保持活性状态;活化的GSK-3β不仅抑制细胞增殖,还能激活C/EBPα,进一步促进miR-122的转录,加强对IGF-1R表达的抑制作用。这些发现揭示了肝细胞内一条新的GSK-3β-C/EBPα-miR-122-IGF-1R-GSK-3β调控回路。同时,我们在肝癌组织中,检测到高频率的miR-122与C/EBPα表达下调以及IGF-1R异常增高,而且miR-122的低表达与肝癌患者生存期短密切相关。更重要的是,过表达HBx蛋白或黄曲霉素处理会导致GSK-3β和C/EBPα活性下降以及miR-122表达下调,从而使IGF-1R水平上升;而回复miR-122的表达则能显著抑制肝癌细胞株以及黄曲霉素转化细胞的成瘤能力。这提示GSK-3β-C/EBPα-miR-122-IGF-1R调控回路的失调与肝癌发生发展密切相关。本论文的研究结果不仅加深了人们对miR-122调控网络和生物学功能以及肝癌发病机制的认识,而且为肝癌防治提供了新的分子靶点。


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