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MRTL通过启动子甲基化抑制FLJ22139基因在食管癌中的表达水平

陈迪  
【摘要】:目的:FLJ22139是由P53诱导产生的核蛋白,是有名的应激性蛋白,在细胞周期阻滞以及p53介导的细胞凋亡中起着一定的作用。有报道称FLJ22139在人类黑色素瘤,乳腺癌,胃癌中表达缺失。然而,FLJ22139基因在食管鳞状细胞癌(ESCC)中的表达及调控机制仍然知之甚少。我们的研究目的就是为了进一步明确FLJ22139基因在食管鳞状细胞癌中的表达及调控机制。 方法:首先,实时荧光定量PCR检测在36对食管癌组织临床样本和对应的癌旁正常组织样本中FLJ22139的表达水平。其次,通过FLJ22139基因组结构分析和双荧光报告实验找到FLJ22139的核心启动子所在位置CGI-131,并实施了MSP来分析这36对样本中CGI-131的甲基化状态。再次,用DNA甲基化抑制剂DAC处理ESCC细胞系,来寻找CGI-131的甲基化和FLJ22139在食管癌中的表达相关的直接证据。我们做了MSP实验,来分析ESCC中CGI-131的甲基化水平。然后我们在EC-1细胞中过表达FLJ22139,用MTS、克隆形成率实验、细胞周期检测实验和TUNEL实验检测FLJ22139对食管癌发生发展的重要作用。接下来我们检查了FLJ22139启动子序列,发现其中有一个MRTL的结合位点。为了进一步证实FLJ22139受MRTL基因的调节,我们用MRTL基因的siRNA瞬时转染EC-1细胞以干扰MRTL的正常表达。24小时后,EC-1细胞中FLJ22139表达水平由RT-PCR检测。同时,我们对36对食管癌组织和正常组织中MRTL基因表达水平进行了定量RT-PCR检测,来分析FLJ22139的表达抑制与MRTL的过表达之间的关系。最后,为了研究MRTL、DNA甲基转移酶3A与FLJ22139启动子的相互作用我们进行了EMSA实验和ChIP实验。 结果:1.FLJ22139在食管癌组织中表达下调。2.抑制CGI-131甲基化会上调FLJ22139在ESCC细胞系中的表达。3.FLJ22139通过诱导细胞凋亡和抑制细胞周期进程来抑制食管癌细胞生长。4.MRTL与CGI-131的相互作用抑制FLJ22139基因的表达。5.结合在FLJ22139核心启动子区的癌基因MRTL (MRTL蛋白)通过招募DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)使启动子区甲基化,从而导致FLJ22139表达的抑制。 结论:在食管癌中FLJ22139是一种抑癌基因,MRTL介导的DNA甲基化能导致FLJ22139基因的沉默,这些研究有助于寻找到人类食管癌的病因。


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