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促红细胞生成素对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤神经保护作用的研究

曾志  
【摘要】:目的: 1.研究重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin, rhEPO)在新生大鼠缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)后的神经保护作用,并探讨运用1hEPO治疗HIBD的可行性及可能的治疗机制; 2.研究及比较rhEPO在不同给药次数、给药剂量下神经保护作用及副作用的差别,寻找更加安全、疗效更加确切的治疗方案。 方法: 150只7日龄新生SD大鼠(Sprague-Dawley rat)随机分为:①,假手术对照组(N组);②,EPO治疗一组(EPO1组);③,EPO治疗二组(EP02组);④,缺氧缺血一组(HIBD1组);⑤,缺氧缺血二组(HIBD2组)共5组,各组样本数均为30例。②③④⑤组大鼠结扎并离断左侧颈总动脉后,置缺氧仓2小时建立HIBD模型,假手术对照组(N组)大鼠仅分离颈总动脉,不予结扎和缺氧。EPO1组大鼠建模后立即按5000IU/kg的剂量腹腔注射rhEPO稀释液1次;EP02组大鼠建模后按1000IU/kg的剂量每天注射rhEPO稀释液1次,连续5天。HIBD1、HIBD2组大鼠分别参照EPO1、EPO2组给药剂量、时间,注射等量生理盐水。 于造模后48小时、4天、8天、18天取各组大鼠大脑,利用病理解剖学、免疫组织化学等相关方法观察、测量大鼠脑组织病理改变及神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)的表达。通过Image-Pro Plus 6.0软件在显微镜下统计大鼠脑组织切片上的NSE阳性细胞数。于造模后7天、14天、21天和28天用诱发电位仪描绘各组大鼠脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potentials, BAEP)波形。各组大鼠于造模后48小时、8天和18天时取外周血,进行血红细胞计数。 结果: 1.造模完成后,大部分建模大鼠出现不同程度的抽搐、呼吸异常、平衡失调等。造模2天后HIBD1、HIBD2组大鼠左侧大脑出现水肿、出血点,造模8天后左侧大脑萎缩,脑组织切片上可见皮层有条索状空洞及组织结构紊乱;造模18天后左侧大脑萎缩更加明显。各取样时间点EPO1、EPO2组大鼠大脑也有类似改变,但相对较轻微得多,其大体结构及组织形态更加接近正常大鼠。 2. HIBD1、HIBD2组大鼠9、15、25日龄大脑总质量、左脑质量均明显小于N组(P0.05); EPO1、EPO2组15、25日龄大脑总质量、左脑质量均分别明显大于HIBD1、HIBD2组(P0.05)。EPO1、EPO2组在各日龄的脑质量损伤%均分别明显小于HIBD1、HIBD2组(P0.05);EPO1组与EP02组大鼠之间各日龄大脑总质量、左脑质量、脑质量损伤%均无明显差别。 3.用免疫组织化学法显示NSE的表达,造模48h后HIBD1、HIBD2组可见NSE在细胞间隙表达,EPO1、EPO2组NSE表达在神经细胞内;造模96h后HIBD1、HIBD2组可见大量NSE在神经细胞间隙表达,EPO1、EPO2组仅少量在神经细胞间隙表达;造模8天之后,HIBD1、HIBD2组NSE少见表达。HIBD1、HIBD2组大鼠各日龄NSE阳性细胞数目少于N组(P0.05);EPO1、EPO2组大鼠各日龄NSE阳性细胞数目与N组无明显差别。 4.14日龄时HIBD1、HIBD2组的Ⅰ波和Ⅲ波的波峰潜伏期(peak latency, PL)长于N组(P0.05);21、28、35日龄时HIBD1、HIBD2组的I波至V波的PL均长于N组(P0.05);各时间点EPO1、EPO2组各PL与N组大多无明显差别(除21日龄的Ⅲ波,28、35日龄的V波外);28日龄时EP02组Ⅲ波、Ⅳ波的PL长于EPO1组(P0.05);35日龄时EP02组V波的PL长于EPO1组(P0.05)。21、28、35日龄时HIBD1、HIBD2组大鼠的各波峰间潜伏期(inter-peak latency,IPL)大部分长于N组(P0.05);各日龄EPO1组各IPL均与N组无明显差异;28、35日龄EP02组各IPL均长于N组(P0.05);28、35日龄时EP02组的Ⅲ-Ⅴ波、Ⅰ-Ⅴ波IPL长于EPO1组(P0.05)。 5.25日龄时EP02组大鼠红细胞计数高于同日龄其它各组(P0.01或P0.05);其他取样时间各组大鼠红细胞计数无明显差别。 结论: 1.在HIBD发生的早期及时应用EPO能够起到神经保护的作用,其作用机制可能是稳定神经细胞膜,减少神经细胞的坏死和凋亡; 2. HIBD发生早期及时足量应用EPO能够改善脑功能,有利于脑的发育; 3.单次大剂量应用EPO治疗HIBD对脑功能的改善作用优于连续低剂量应用; 4.合理剂量应用EPO治疗HIBD未见明显副作用。


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