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超声联合微泡增加肿瘤血流灌注并增强兔VX2肿瘤化疗效果的研究

肖妮娜  
【摘要】:研究背景:低氧是诱导肿瘤化疗抵抗或耐药的主要因素之一,造成临床上乏血供肿瘤对化疗不敏感。肿瘤异常的结构及微环境是造成低氧的根本原因。研究证实,超声辐照微泡产生的空化作用,可以引起短暂的炎症反应,刺激大鼠股薄肌的新生血管的形成。超声联合Optison对主动脉产生的生物效应,可以引起血管的损伤,表现为主动脉的收缩功能局部丧失~([1-2])。高强度聚焦超声(HIFU)辐照微泡产生热作用及空化作用,可以破坏肿瘤内的胶原纤维和降解透明质酸,降低肿瘤组织内的间质液压(IFP),增加化疗药物的递送效率~([3])。高强度聚焦超声(HIFU)所产生的极端的物理作用甚至可以阻断肿瘤的微循环血供;但高能量聚焦超声所产生的高热及机械作用,往往影响甚至破坏周围正常组织~([4])。低频脉冲超声辐照微泡所产生的空化能量较低,可以在细胞膜上形成孔隙,增加化疗药物的靶向递送,同时不引起周围组织的损害。但至今仍未有较为系统完善的研究阐明非聚焦脉冲超声联合微泡如何增加肿瘤血流灌注,并促进药物递送至肿瘤组织,达到增强化疗疗效的目的。目的:本研究以兔皮下浅肌层乏血供VX2移植瘤为模型,研究低频脉冲超声联合微泡对乏血供肿瘤的血流灌注的影响,以及增加化疗药物盐酸阿霉素在肿瘤组织中的渗透并增强化疗疗效,探讨引起这一现象的机制。方法:1、制备动物模型:选取健康成年雌性新西兰大白兔,制备后肢浅肌层VX2移植瘤模型,超声观察肿瘤生长至长径约10mm左右备用。2、实验分组及相关治疗干预:选取66只荷瘤兔,随机分为6组,即超声微泡阿霉素联合治疗组(Ad-US-MB)11只、超声微泡治疗组(US-MB)11只、超声治疗组(US)11只、微泡治疗组(MB)11只、阿霉素治疗组(Ad)11只以及空白对照组(BC)11只。对各组进行如下治疗干预:Ad-US-MB组:予缓慢静脉注射盐酸阿霉素化疗后,即刻予超声微泡治疗10min;US-MB组:予缓慢静脉注射相同剂量的生理盐水后,即刻予超声微泡治疗10min;US组:予缓慢静脉注射相同剂量的生理盐水后,即刻予超声辐照10min;MB组:予缓慢静脉注射相同剂量的生理盐水后,即刻予微泡悬浮液注射并超声假照10min;Ad组:予缓慢静脉注射盐酸阿霉素化疗后,即刻予相同剂量的生理盐水注射并超声假照10min。3、超声造影(CEUS):各组干预前后均行超声造影(CEUS),通过视觉观察、曲线下面积(AUC)评估各治疗组肿瘤血流灌注的情况。4、荧光分光光度检测:每组随机选取8只实验兔,予安乐死并留取肿瘤组织块;将肿瘤组织块等分为质量相等的2部分,随机取一部分肿瘤组织块于-70℃冻存,使用荧光光度分析法检测阿霉素浓度。5、免疫荧光染色:观察阿霉素及肿瘤微血管的空间分布情况。6、HE染色:随机取部分肿瘤组织块固定于4%的多甲醛溶液中约24小时,后进行HE染色,光镜下观察各组病理学改变。7、超声监测肿瘤生长:饲养各组剩余的荷瘤兔,每7天进行一次上述的治疗干预,直至饲养至治疗后的28天,每次治疗前超声监测肿瘤生长情况,绘制肿瘤生长曲线。结果:1、CEUS:Ad-US-MB组及US-MB组整体视觉强度较治疗前增强,US组、MB组、Ad组及BC组治疗前后未见明显变化。AUC值分析:Ad-US-MB组及Ad-US组,肿瘤血流灌注的AUC值在治疗后即刻提高(p=0.003及p=0.018).在其它组中,肿瘤的血流灌注的变化无统计学意义;2、荧光分光光度检测:Ad-US-MB组的盐酸阿霉素浓度(0.682±0.0001)较Ad组(0.422±0.357)的盐酸阿霉素浓度增加(p0.05);3、免疫荧光染色:对比观察Ad-US-MB组及Ad组的免疫荧光分布,Ad-US-MB组阿霉素密集分布在肿瘤微血管周围,可到达较远的区域;而Ad组在肿瘤微血管周围仅见稀疏分布的阿霉素,肿瘤内无微血管的区域未检测到阿霉素分布,甚至肿瘤内少部分微血管周围未检测到阿霉素分布;4、HE染色:US组、MB组及BC组病理结果基本一致,肿瘤组织可见散在形状不规则的癌巢,癌巢与癌巢之间可见血管、纤维组织等,巢内肿瘤细胞呈不规则紧密排列,大小不一,核大而深染。血管形态多变扭曲,走行紊乱,结构清晰可辨,管壁未见明显损伤,管腔内可见红细胞,血管周围未见红细胞渗出。Ad组肿瘤组织内可见散在的局灶状肿瘤细胞坏死。US-MB组肿瘤组织内大部分微血管结构完整,但可见散在的局灶状肿瘤细胞坏死,损伤区域内微血管充血扩张,形态多成圆形或者椭圆形,血管壁结构不完整,可见红细胞从破裂口溢出到血管周围。Ad-US-MB组肿瘤组织内大部分微血管结构完整,但可见散在的局灶状肿瘤细胞坏死,肿瘤细胞体积萎缩变小,核固缩,核碎裂,肿瘤组织内细胞排列稀疏,损伤区域内微血管充血扩张,形态多呈圆形或者椭圆形,血管壁结构不完整,可见红细胞从破裂口溢出到血管周围;5、肿瘤生长情况:Ad-US-MB组和Ad组肿瘤生长迟缓,随着时间延长及治疗次数增多,Ad-US-MB组及Ad组的肿瘤体积明显缩小,干预治疗24天后Ad-US-MB组的肿瘤体积较Ad组的肿瘤体积缩小更明显。结论:低频脉冲超声辐照微泡联合盐酸阿霉素化疗可以短暂的增加肿瘤的微循环血流灌注,并提高化疗药盐酸阿霉素的利用效率。


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