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氯胺酮及胰岛素增敏剂对腹腔感染脓毒症小鼠的作用

吴洁莹  
【摘要】: 腹腔感染是造成脓毒症、感染性休克、多器官功能障碍乃至死亡的重要原因。动物实验和临床实践证明,感染性休克涉及多种损伤因素和多个细胞信息传导通路,不论使用液体复苏、抗生素治疗、代谢支持等方法,还是针对某一细胞因子的特异性拮抗剂,单一靶点治疗都不能有效降低病人的死亡率。因此,寻找对感染性休克具有多靶点正效应的药物实施治疗,对改善患者全身状况,提高生存率具有重要意义。氯胺酮(ketamine,KET)及胰岛素增敏剂罗格列酮(rosiglitazone,RSG)具有多种药理效应。实验显示,氯胺酮能保护神经元,兴奋心血管,降低气道张力,抑制中性粒细胞聚集及降低血浆肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平;罗格列酮能促进外周组织对葡萄糖的利用,降低血浆游离脂肪酸水平,改善能量代谢,激活过氧化物酶体增殖物活化受体,调节炎症介质的生成。氯胺酮及罗格列酮可能对脓毒症、感染性休克的患者提供多层次保护作用。本实验采用小鼠盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)致腹腔感染脓毒症模型,从三个方面探讨两种药物对脓毒症机体的作用。 一、建立动物模型,按治疗组和对照组给予不同处理,观察各组动物的7天死亡率。实验显示,一定剂量的KET或RSG能明显降低脓毒症小鼠的死亡率(P<0.05);两种药物以各自单独使用时的全量联合应用(KET combined with RSG,KR)与单一用药效果近似;相应剂量的戊巴比妥钠(sodium pentobarbital,SB)及迪化糖锭(diaformin,DIA)不能降低动物的死亡率(P>0.05)。上述结果表明:仅通过镇静、催眠效应降低机体耗氧量并非KET提高生存率的主要原因;单纯加强外周组织对葡萄糖的利用也不能降低脓毒症小鼠的死亡率。 二、于CLP后24小时、48小时和120小时分别留取各组动物的血浆标本,采用酶联免疫吸附法测定血浆TNF-α含量。实验显示,KET能明显降低48及120小时脓毒症小鼠血浆的TNF-α浓度(P<0.05),而RSG或KR在各时间点均无此效应,KR组动物在48小时的血浆TNF-α浓度还有所增加(P<0.05)。上述结果表明:降低循环TNF-α水平可能是KET提高脓毒症机体生存率的一个原因,而RSG并不能抑制本实验条件下动物血浆的TNF-α浓度。 暨南人学灿十研穴生学位论义 玩地川儿庆’6L41增敏剂对腹腔感染脓赶症小柏的作川 三、于」:述时问点取各组动物的肺、肝、肾、小肠组织,作石蜡切片,*E染色, 光镜下观察形态学改变。结果显示,脓毒症小鼠的各脏器均有不同程度的病理损伤, 主要特征为:实质细胞变性坏死;毛细血管扩张、瘀血,中性粒细胞聚集;问质水肿, 炎细胞浸润。**T或*SG能减轻上述炎性病理改变,*R效果近似。 本实验证实,KET及RSG能明显提高腹腔感染脓毒症小鼠的长期生存率,减轻 全身性炎症反应所致的器官损伤;KET还能有效抑制循环TNF-a水平。虽然KET及 RSG并非治疗感染性休克的最佳药物,但本研究结果提示多靶点药物治疗这一思路有 助于寻找新的高效低毒药物,对探讨脓毒症及感染性休克的发病机制和改善临床治疗 具有一定意义。


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