氯胺酮及胰岛素增敏剂对腹腔感染脓毒症小鼠的作用

【摘要】： 腹腔感染是造成脓毒症、感染性休克、多器官功能障碍乃至死亡的重要原因。动物实验和临床实践证明，感染性休克涉及多种损伤因素和多个细胞信息传导通路，不论使用液体复苏、抗生素治疗、代谢支持等方法，还是针对某一细胞因子的特异性拮抗剂，单一靶点治疗都不能有效降低病人的死亡率。因此，寻找对感染性休克具有多靶点正效应的药物实施治疗，对改善患者全身状况，提高生存率具有重要意义。氯胺酮(ketamine，KET)及胰岛素增敏剂罗格列酮(rosiglitazone，RSG)具有多种药理效应。实验显示，氯胺酮能保护神经元，兴奋心血管，降低气道张力，抑制中性粒细胞聚集及降低血浆肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平；罗格列酮能促进外周组织对葡萄糖的利用，降低血浆游离脂肪酸水平，改善能量代谢，激活过氧化物酶体增殖物活化受体，调节炎症介质的生成。氯胺酮及罗格列酮可能对脓毒症、感染性休克的患者提供多层次保护作用。本实验采用小鼠盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture，CLP)致腹腔感染脓毒症模型，从三个方面探讨两种药物对脓毒症机体的作用。 一、建立动物模型，按治疗组和对照组给予不同处理，观察各组动物的7天死亡率。实验显示，一定剂量的KET或RSG能明显降低脓毒症小鼠的死亡率(P＜0.05)；两种药物以各自单独使用时的全量联合应用(KET combined with RSG，KR)与单一用药效果近似；相应剂量的戊巴比妥钠(sodium pentobarbital，SB)及迪化糖锭(diaformin，DIA)不能降低动物的死亡率(P＞0.05)。上述结果表明：仅通过镇静、催眠效应降低机体耗氧量并非KET提高生存率的主要原因；单纯加强外周组织对葡萄糖的利用也不能降低脓毒症小鼠的死亡率。 二、于CLP后24小时、48小时和120小时分别留取各组动物的血浆标本，采用酶联免疫吸附法测定血浆TNF-α含量。实验显示，KET能明显降低48及120小时脓毒症小鼠血浆的TNF-α浓度(P＜0.05)，而RSG或KR在各时间点均无此效应，KR组动物在48小时的血浆TNF-α浓度还有所增加(P＜0.05)。上述结果表明：降低循环TNF-α水平可能是KET提高脓毒症机体生存率的一个原因，而RSG并不能抑制本实验条件下动物血浆的TNF-α浓度。 暨南人学灿十研穴生学位论义 玩地川儿庆’6L41增敏剂对腹腔感染脓赶症小柏的作川 三、于」：述时问点取各组动物的肺、肝、肾、小肠组织，作石蜡切片，＊E染色， 光镜下观察形态学改变。结果显示，脓毒症小鼠的各脏器均有不同程度的病理损伤， 主要特征为：实质细胞变性坏死；毛细血管扩张、瘀血，中性粒细胞聚集；问质水肿， 炎细胞浸润。＊＊T或＊SG能减轻上述炎性病理改变，＊R效果近似。 本实验证实，KET及RSG能明显提高腹腔感染脓毒症小鼠的长期生存率，减轻 全身性炎症反应所致的器官损伤；KET还能有效抑制循环TNF－a水平。虽然KET及 RSG并非治疗感染性休克的最佳药物，但本研究结果提示多靶点药物治疗这一思路有 助于寻找新的高效低毒药物，对探讨脓毒症及感染性休克的发病机制和改善临床治疗 具有一定意义。