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转铁蛋白与阿霉素复合物的制备及其评价

颜丽  
【摘要】:传统抗癌药物都能有效地杀伤癌细胞,但大都具有毒性,杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤了正常细胞,其最大的缺陷是缺乏选择性。基于癌细胞表面过度表达转铁蛋白受体,将药物与转铁蛋白结合制成靶向复合物,利用转铁蛋白与转铁蛋白受体转运途径,将其选择性地运送到肿瘤部位,把药效尽量限定在靶目标内,从而提高癌变部位的药物浓度,加强药效,提高药物利用率,减少用药量,则能明显增强其抑癌作用,减少其毒副作用。 本文用戊二醛交联法制备了以转铁蛋白(Tf)为载体、以阿霉素(ADR)为模型药物的Tf-ADR纳米复合物,离心分离成粒度大小不同的两部分,分别用透射电镜(TEM)、原子力显微镜(AFM)对其粒度、形貌、表面特征、微粒的完整性以及分布进行表征与比较;以高效反相液相色谱确定复合物的形成;以凝胶电泳、高效反相液相色谱对反应产物的组成以及各成分所占比例进行表征;以紫外、同步荧光、色谱多种手段测定复合物中Tf与ADR的结合比,以期对Tf载体携带药物的量进行评价;探讨了药物稳定性随pH值、温度、离子强度、时间等单个因素的变化,较系统地进行了药物体外释放实验。 实验结果表明,通过反应生成了Tf—ADR纳米复合物,且纳米粒分散均匀,完整度好,表面光滑,其中粒度较小部分呈规整球形,粒径大部分为50~100nm,粒度较大部分呈不规则球形,粒径大部分为200-300nm。反应产物中转铁蛋白绝大部分以单体形式存在,仅有少量的聚合体。复合物中粒度较小部分Tf与ADR平均结合比约为2,粒度较大部分约为4。复合物稳定性受pH的影响明显,受温度影响小,几乎不受离子强度影响。突释效应与累积释药率低,说明复合物稳定性好,Tf载药性能好。复合物酸性条件下解离度大,中偏碱性稳定,有助于解释复合物比单独的ADR更具杀伤力的靶向机理。采用多种常用药学体外释放模型对复合物的体外释放进行了拟合,发现一级动力学模型与Higuchi模型能够很好地拟合其体外释放情况。一级动力学模型拟合复合物的体外释放随pH值呈规律性变化,表明复合物的稳定性主要受雪夫氏碱(schiff bases)稳定性的控制。 本文在前人的基础上,优化制备方法,将反应产物分成粒度大小不同的两部分,提升到纳米水平进行研究;对纯化后产物的组成情况以及复合物的稳定性进行了系统的评价,弥补了对复合物评价上的空缺,进一步完善了对转铁蛋白导向复合药物的评价数据,为新药的研究与开发提供了更完整的基础数据。


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